靶向肿瘤微环境的联合治疗策略

靶向肿瘤微环境的联合治疗策略演讲人04/靶向肿瘤微环境的单药治疗策略及其局限性03/肿瘤微环境的核心组分及其促瘤作用02/引言：肿瘤微环境——抗肿瘤治疗的新战场01/靶向肿瘤微环境的联合治疗策略06/联合治疗的挑战与未来方向05/靶向肿瘤微环境的联合治疗策略：机制与进展目录07/总结与展望01靶向肿瘤微环境的联合治疗策略02引言：肿瘤微环境——抗肿瘤治疗的新战场引言：肿瘤微环境——抗肿瘤治疗的新战场在肿瘤学研究领域，我们曾长期将肿瘤视为孤立存在的异常细胞群，治疗策略也多聚焦于直接杀伤肿瘤细胞本身。然而，随着对肿瘤生物学特性认识的不断深入，一个关键概念逐渐成为共识：肿瘤的发生、发展、转移及治疗抵抗，不仅取决于肿瘤细胞的内在遗传变异，更与其所处的复杂微环境（TumorMicroenvironment,TME）密切相关。TME如同肿瘤的“土壤”，为其提供生长所需的营养、免疫逃逸的“保护伞”及转移的“通道”。传统治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗）虽可直接杀伤肿瘤细胞，但往往难以根除TME中的免疫抑制、血管异常、基质重塑等“促瘤”因素，导致治疗耐药和复发率居高不下。引言：肿瘤微环境——抗肿瘤治疗的新战场近年来，以免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，但其疗效仅限于部分患者——这一现象的核心原因在于，TME的免疫抑制状态限制了免疫细胞的抗肿瘤活性。例如，在“冷肿瘤”（如胰腺癌、肝癌）中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）稀少，巨噬细胞、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞富集，形成免疫排斥的“屏障”。因此，靶向TME的联合治疗策略应运而生，其核心逻辑是通过“重塑微环境-激活免疫-杀伤肿瘤”的多环节协同，打破免疫抑制，增强治疗效果。作为一名长期从事肿瘤微环境与免疫治疗研究的工作者，我在临床前实验和临床转化中深刻体会到：TME的复杂性决定了单一靶点干预的局限性，唯有通过多组分、多机制的联合策略，才能真正“瓦解”肿瘤的生存环境，实现长期疾病控制。本文将系统阐述TME的核心组分及其在肿瘤进展中的作用，分析靶向TME单药治疗的局限性，重点探讨联合治疗策略的设计原则、机制与临床进展，并对未来研究方向进行展望。03肿瘤微环境的核心组分及其促瘤作用肿瘤微环境的核心组分及其促瘤作用TME是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、血管系统及细胞外基质（ECM）等组成的复杂生态系统。各组分通过分泌细胞因子、趋化因子、生长因子及代谢产物，形成动态互作的“信号网络”，共同促进肿瘤生长、免疫逃逸和转移。深入理解这些组分的生物学特性，是制定靶向TME联合治疗策略的基础。1免疫抑制细胞：肿瘤免疫逃逸的“主力军”免疫抑制细胞是TME中抑制抗肿瘤免疫应答的核心效应细胞，主要包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、MDSCs、调节性T细胞（Tregs）等。它们通过多种机制抑制T细胞、NK细胞的活性，为肿瘤提供免疫“避难所”。1免疫抑制细胞：肿瘤免疫逃逸的“主力军”1.1肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：双刃剑的“促极化”巨噬细胞具有高度可塑性，经典活化型（M1型）可吞噬肿瘤细胞并分泌促炎因子（如IL-12、TNF-α），发挥抗肿瘤作用；而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）多为替代活化型（M2型），由肿瘤细胞分泌的IL-4、IL-13、CSF-1等极化而成。M2型TAMs通过分泌IL-10、TGF-β抑制T细胞活化，表达PD-L1直接抑制T细胞功能，同时分泌VEGF促进血管生成、MMPs降解ECM促进转移。在乳腺癌、胰腺癌等实体瘤中，TAMs浸润密度与患者不良预后显著相关。2.1.2髓系来源抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的“多功能选手”MDSCs是未成熟髓系细胞在慢性炎症和肿瘤微环境作用下扩增的异质细胞群体，分为粒细胞型（PMN-MDSCs）和单核细胞型（M-MDSCs）。它们通过精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸（抑制T细胞增殖）、1免疫抑制细胞：肿瘤免疫逃逸的“主力军”1.1肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：双刃剑的“促极化”诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生NO（抑制T细胞活性）、活性氧（ROS）和活性氮中间体（RNS）破坏T细胞功能，同时促进Tregs分化，形成“免疫抑制闭环”。在晚期肿瘤患者外周血和肿瘤组织中，MDSCs数量显著升高，是导致系统性免疫抑制的关键因素。1免疫抑制细胞：肿瘤免疫逃逸的“主力军”1.3调节性T细胞（Tregs）：免疫耐受的“调控者”Tregs通过高表达CTLA-4竞争结合抗原呈递细胞（APC）表面的B7分子，分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞活化，以及颗粒酶/穿孔介导的APC杀伤，维持免疫耐受。在TME中，肿瘤细胞分泌的CCL28、TGF-β等可招募Tregs浸润，其密度与肿瘤进展、治疗抵抗正相关。例如，在黑色素瘤患者中，Tregs高浸润预示ICIs疗效较差。2血管异常：肿瘤“供血系统”的紊乱与功能缺陷肿瘤血管生成是TME的重要特征，由肿瘤细胞和基质细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等驱动。与正常血管不同，肿瘤血管结构异常（扭曲、扩张、渗漏）、功能紊乱（血流不畅、缺氧），不仅无法满足肿瘤生长的营养需求，还促进免疫抑制细胞浸润和肿瘤转移。2血管异常：肿瘤“供血系统”的紊乱与功能缺陷2.1血管生成与免疫抑制的“恶性循环”异常的肿瘤血管内皮细胞（TECs）高表达血管黏附分子（如VCAM-1、ICAM-1），但其不规则结构阻碍了效应T细胞向肿瘤组织的浸润；同时，TECs分泌的PGE2、IL-10等可促进TAMs极化为M2型、Tregs扩增，形成“血管异常-免疫抑制-肿瘤进展”的正反馈循环。例如，在肾细胞癌中，VEGF高表达不仅驱动血管生成，还直接抑制树突状细胞（DCs）的成熟，削弱抗肿瘤免疫应答。2血管异常：肿瘤“供血系统”的紊乱与功能缺陷2.2血管正常化：改善免疫微环境的“潜在策略”抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可通过抑制VEGF信号“修剪”异常血管，恢复血管结构（减少渗漏、改善血流），短暂促进T细胞浸润——这一现象被称为“血管正常化窗口”。然而，长期抗血管生成治疗可导致血管过度萎缩和缺氧加重，反而促进免疫抑制。因此，精准把握血管正常化窗口期，联合免疫治疗是当前研究的热点。2.3细胞外基质（ECM）重塑：物理屏障与信号转导的双重作用ECM是由胶原、纤维连接蛋白、透明质酸（HA）等组成的复杂网络，在TME中不仅构成物理屏障，还通过与细胞表面受体（如整合素）相互作用，调控肿瘤细胞增殖、迁移和免疫细胞浸润。2血管异常：肿瘤“供血系统”的紊乱与功能缺陷2.2血管正常化：改善免疫微环境的“潜在策略”2.3.1癌症相关成纤维细胞（CAFs）：ECM重塑的“主要推手”CAFs是TME中数量最多的基质细胞，被肿瘤细胞分泌的TGF-β、PDGF等激活后，大量分泌胶原、纤维连接蛋白和HA，形成致密的“纤维化间质”（如胰腺癌的“desmoplasticreaction”）。这种ECM重塑不仅增加肿瘤组织间质压（ITP），阻碍药物递送，还通过分泌HGF、FGF等生长因子促进肿瘤生长；同时，CAFs表达的成纤维细胞激活蛋白（FAP）可抑制T细胞浸润，诱导Tregs分化，形成物理和免疫双重屏障。2血管异常：肿瘤“供血系统”的紊乱与功能缺陷3.2透明质酸（HA）：免疫微环境的“调节器”HA是ECM的重要成分，其低分子片段（LMW-HA）由肿瘤细胞或CAFs分泌，可通过结合TLR2/4和CD44受体，激活NF-κB信号，促进炎症因子释放和免疫抑制细胞浸润；而高分子HA（HMW-HA）则形成水合凝胶，增加组织间质压，阻碍免疫细胞迁移。在乳腺癌、卵巢癌中，HA合成酶（HAS2）高表达与不良预后相关。4缺氧：代谢重编程与免疫抑制的核心驱动肿瘤血管异常和快速增殖导致TME普遍存在缺氧状态，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为缺氧反应的关键转录因子，通过调控下游基因表达，驱动肿瘤进展和免疫抑制。4缺氧：代谢重编程与免疫抑制的核心驱动4.1缺氧对免疫细胞的直接抑制HIF-1α可上调T细胞表面的PD-1、CTLA-4表达，抑制T细胞功能；促进M1型TAMs向M2型极化；增强MDSCs的免疫抑制活性；同时，缺氧诱导的腺苷积累（通过CD39/CD73通路）可直接抑制T细胞和NK细胞活性。例如，在肝癌中，缺氧区域Tregs浸润显著增加，效应T细胞功能衰竭。4缺氧：代谢重编程与免疫抑制的核心驱动4.2缺氧驱动代谢重编程肿瘤细胞在缺氧条件下通过Warburg效应（有氧糖酵解）快速产生能量和生物合成前体，同时消耗大量葡萄糖，导致TME中葡萄糖缺乏、乳酸积累。乳酸不仅酸化微环境（抑制T细胞活性），还可通过GPR81受体抑制巨噬细胞M1极化，促进M2型分化，形成“代谢-免疫抑制”轴。5肿瘤细胞与微环境的“双向对话”肿瘤细胞并非被动接受TME的影响，而是通过分泌细胞因子、趋化因子及外泌体等主动“塑造”微环境。例如，肿瘤细胞分泌的CSF-1可招募巨噬细胞并极化为M2型；分泌的CXCL12可与CXCR4结合，招募MDSCs和Tregs；分泌的外泌体携带miRNA、蛋白质等，可诱导基质细胞活化、抑制免疫细胞功能。这种“双向对话”是肿瘤进展和免疫逃逸的关键机制，也是联合治疗的重要干预靶点。04靶向肿瘤微环境的单药治疗策略及其局限性靶向肿瘤微环境的单药治疗策略及其局限性基于对TME各组分的深入认识，近年来多种靶向TME的单药治疗策略已进入临床研究，包括靶向免疫抑制细胞、血管生成、ECM重塑、缺氧等。然而，由于TME的高度复杂性和动态代偿机制，单药治疗往往难以取得持久疗效。1靶向免疫抑制细胞的单药治疗1.1CSF-1R抑制剂：靶向TAMs的“尝试”CSF-1是TAMs存活和极化的关键因子，CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib、PLX3397）可阻断CSF-1/CSF-1R信号，减少TAMs浸润并促进其向M1型极化。在I期临床研究中，CSF-1R抑制剂在Tenon肉瘤、腱鞘巨细胞瘤中显示出一定疗效，但在实体瘤（如乳腺癌、胰腺癌）中单药疗效有限，可能与TAMs的异质性和代偿机制（如GM-CSF信号代偿）有关。1靶向免疫抑制细胞的单药治疗1.2IDO1抑制剂：靶向代谢免疫抑制的“折戟”吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）可将色氨酸代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞功能并促进Tregs分化。IDO1抑制剂（如Epacadostat）曾联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中显示出协同作用，但III期临床研究（ECHO-301）未能达到主要终点，分析原因可能与TME中色氨酸代谢的代偿途径（如TDO酶）及患者选择有关，提示单靶点代谢干预的局限性。1靶向免疫抑制细胞的单药治疗1.3CCR4抑制剂：靶向Tregs的“探索”CCR4是Tregs的特异性趋化因子受体，其配体CCL17/CCL22可招募Tregs向TME浸润。CCR4抑制剂（如Mogamulizumab，一种抗体药物偶联物）在成人T细胞白血病/淋巴瘤中已获批，但在实体瘤中单药疗效不佳，可能与Tregs在TME中的多重抑制机制（如CTLA-4、PD-1表达）相关。2靶向血管生成的单药治疗抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、索拉非尼、阿昔替尼）通过抑制VEGF、VEGFR等信号，可减少肿瘤血管密度、降低间质压，改善药物递送。然而，在晚期肾癌、肝癌等实体瘤中，单药治疗的中位无进展生存期（PFS）仅约6-10个月，且易获得性耐药——耐药机制包括“血管正常化窗口”的短暂性、VEGF代偿性上调（如FGF、Angiopoietin-2信号激活）、以及血管拟态（VM）的形成（肿瘤细胞直接形成血管样结构）。3针对ECM重塑和缺氧的单药治疗3.3.1透明质酸酶（PEGPH20）：降解ECM的“困境”PEGPH20可降解HA，降低组织间质压，促进药物递送和免疫细胞浸润。在III期临床研究（HALO-202）中，PEGPH20联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗HA高表达的转移性胰腺癌，虽可改善药物递送，但未能延长OS，可能与HA降解后诱导的EMT、免疫抑制细胞快速浸润有关。3针对ECM重塑和缺氧的单药治疗3.2HIF-1α抑制剂：靶向缺氧的“挑战”HIF-1α是缺氧信号的核心转录因子，但其结构复杂、缺乏明确结合口袋，开发小分子抑制剂难度极大。目前已进入临床研究的HIF-1α抑制剂（如EZN-2968、PX-478）在I期试验中显示出一定安全性，但疗效有限，可能与TME缺氧的时空异质性及HIF-2α的代偿作用有关。4单药治疗的局限性总结靶向TME的单药治疗虽可部分改善微环境，但难以克服以下核心问题：在右侧编辑区输入内容（1）代偿性激活：抑制单一靶点可激活代偿通路（如抗VEGF治疗后FGF上调），导致疗效短暂；在右侧编辑区输入内容（2）组分异质性：TME中不同患者、同一肿瘤不同区域的免疫细胞、基质细胞组成差异显著，单一靶点难以覆盖所有患者；在右侧编辑区输入内容（3）时空动态性：TME在肿瘤进展和治疗过程中不断变化（如治疗后缺氧加重、免疫抑制细胞富集），单药干预难以适应这种动态变化。因此，多靶点、多环节的联合治疗策略成为克服上述局限性的必然选择。05靶向肿瘤微环境的联合治疗策略：机制与进展靶向肿瘤微环境的联合治疗策略：机制与进展联合治疗策略的核心逻辑是：通过同时干预TME中的多个“促瘤”环节，打破免疫抑制、改善血管功能、重塑ECM、逆转代谢重编程，从而“唤醒”机体的抗肿瘤免疫应答，增强化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗的疗效。以下从联合类型、机制及临床证据三个方面系统阐述。4.1靶向TME与免疫检查点抑制剂的联合：打破免疫“冷肿瘤”屏障免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂）通过解除T细胞的抑制性信号，可重新激活抗肿瘤免疫，但其疗效依赖于TME中效应T细胞的浸润和功能状态。“冷肿瘤”（如胰腺癌、肝癌）因TILs稀少、免疫抑制细胞富集，对ICIs响应率极低。靶向TME的联合策略可通过“重塑微环境-增加TILs-增强ICI疗效”的路径，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。靶向肿瘤微环境的联合治疗策略：机制与进展4.1.1抗血管生成药物+ICIs：改善血管正常化与T细胞浸润抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）可通过抑制VEGF信号，促进肿瘤血管正常化，短暂增加T细胞浸润；同时，VEGF本身可直接抑制树突状细胞成熟和T细胞功能，抗VEGF治疗可逆转这一效应。临床研究显示：-一线治疗晚期肝细胞癌：阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗（“T+A”方案）对比索拉非尼，中位OS延长至19.2个月vs13.4个月（HR=0.66），ORR提升至27.3%vs11.9%（IMbrave150研究），成为晚期肝癌的一线标准方案；-晚期肾细胞癌：帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）+阿昔替尼（VEGFR抑制剂）vs舒尼替尼，中位PFS延长至15.4个月vs11.1个月，ORR达59.3%vs35.7%（KEYNOTE-426研究）。靶向肿瘤微环境的联合治疗策略：机制与进展机制解析：抗血管生成药物通过“血管正常化”促进T细胞浸润，同时降低VEGF对T细胞的直接抑制，与ICIs形成“改善微环境-激活免疫”的协同效应。4.1.2CSF-1R抑制剂+ICIs：清除TAMs与解除免疫抑制CSF-1R抑制剂可减少M2型TAMs浸润，促进其向M1型极化，降低PD-L1表达和IL-10分泌，从而解除T细胞的抑制性微环境。I期临床研究（如NCT02397720）显示，Pexidartinib联合PD-1抑制剂在晚期黑色素瘤、胰腺癌中可增加CD8+T细胞浸润，疾病控制率（DCR）达50%以上。然而，III期研究尚未取得阳性结果，可能与TAMs的异质性（部分亚型不依赖CSF-1信号）及联合治疗的时机选择有关。靶向肿瘤微环境的联合治疗策略：机制与进展4.1.3IDO1/TDO抑制剂+ICIs：逆转代谢性免疫抑制IDO1/TDO抑制剂可减少犬尿氨酸的产生，恢复T细胞功能，与ICIs联合可增强抗肿瘤免疫。尽管III期研究（ECHO-301）失败，但亚组分析显示，在基线TMB高、TILs丰富的患者中，Epacadostat+帕博利珠单抗显示出一定疗效，提示生物标志物指导的联合治疗可能是未来的方向。4.2靶向TME与化疗/放疗的联合：增强免疫原性细胞死亡（ICD）化疗和放疗不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）、损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活DCs成熟和T细胞应答。然而，TME的免疫抑制状态（如TAMs浸润、Tregs扩增）可限制ICD的免疫激活作用。靶向TME的联合策略可“放大”ICD的免疫效应。2.1化疗+TAMs靶向：增强抗原呈递与T细胞活化吉西他滨、紫杉醇等化疗药物可杀伤肿瘤细胞并释放TAAs，同时可减少TAMs浸润（如吉西他滨可抑制CSF-1分泌）。临床前研究显示，吉西他滨联合CSF-1R抑制剂在胰腺癌模型中可显著增加CD8+T细胞浸润，抑制肿瘤生长；在I期临床中，该方案在转移性胰腺癌中DCR达60%，且安全性可控。2.2放疗+血管正常化：促进T细胞浸润与“远隔效应”放疗可诱导局部肿瘤释放抗原，激活特异性T细胞，同时可上调肿瘤细胞PD-L1表达（为ICIs治疗提供靶点）。然而，放疗后血管损伤和缺氧加重可抑制T细胞浸润。抗血管生成药物（如阿帕替尼）可在放疗后早期（血管正常化窗口期）给药，促进T细胞浸润，增强局部控制并诱导“远隔效应”（abscopaleffect）。例如，在非小细胞肺癌脑转移患者中，立体定向放疗（SRS）联合贝伐珠单抗可显著提高颅内控制率，并促进远处转移灶缩小。2.3放疗/化疗+免疫调节剂：逆转T细胞衰竭放疗/化疗诱导的T细胞可高表达PD-1、TIM-3等抑制性分子，导致功能衰竭。联合ICIs（如PD-1抑制剂）可逆转T细胞衰竭，增强抗肿瘤免疫。例如，在III期临床研究（PACIFIC研究）中，度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）同步放化疗后巩固治疗，可显著延长不可切除III期非小细胞肺癌患者的OS（中位OS47.0个月vs29.1个月），成为该阶段的标准治疗方案。4.3靶向TME与其他靶向药物的联合：协同阻断促瘤信号通路肿瘤细胞的内在信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK）与TME相互作用，共同驱动肿瘤进展。靶向这些通路的小分子抑制剂可与TME调节剂产生协同效应。2.3放疗/化疗+免疫调节剂：逆转T细胞衰竭4.3.1PI3Kδ抑制剂+ICIs：逆转MDSCs介导的免疫抑制PI3Kδ在免疫细胞（如B细胞、MDSCs）中高表达，其抑制剂（如Copanlisib）可减少MDSCs浸润，促进T细胞活化。I期临床研究（NCT02637531）显示，Copanlisib联合帕博利珠单抗在复发/难治性淋巴瘤中ORR达45%，且可降低外周血MDSCs比例，提示“靶向免疫细胞代谢-增强免疫应答”的协同机制。4.3.2TGF-β抑制剂+化疗/ICIs：抑制CAFs活化和EMTTGF-β是CAFs激活和EMT的关键因子，其抑制剂（如Galunisertib）可减少ECM沉积、降低间质压，促进T细胞浸润。在晚期胰腺癌中，Galunisertib联合吉西他滨可延长PFS（中位PFS5.7个月vs4.0个月），且患者CAFs标志物（α-SMA、FAP）表达显著降低（NCT01373164研究）。2.3放疗/化疗+免疫调节剂：逆转T细胞衰竭4多组分联合治疗：构建“全链条”抗肿瘤微环境调控针对TME的复杂性，多组分联合治疗（同时干预3个及以上靶点）可更全面地“瓦解”肿瘤生存环境。例如：-“抗血管生成+CSF-1R抑制剂+PD-1抑制剂”：通过抗VEGF改善血管正常化，CSF-1R抑制剂清除TAMs，PD-1抑制剂激活T细胞，形成“血管-免疫-细胞”三重调控；-“化疗+IDO1抑制剂+CTLA-4抑制剂”：化疗诱导ICD释放抗原，IDO1抑制剂逆转代谢抑制，CTLA-4抑制剂增强T细胞活化，覆盖“抗原释放-免疫激活-效应阶段”。2.3放疗/化疗+免疫调节剂：逆转T细胞衰竭4多组分联合治疗：构建“全链条”抗肿瘤微环境调控临床前研究显示，多组分联合治疗在“冷肿瘤”（如胰腺癌、胶质母细胞瘤）中可显著提高疗效，但需警惕毒性叠加。例如，在I期临床中，“贝伐珠单抗+CSF-1R抑制剂+PD-1抑制剂”在晚期实体瘤中可导致3级高血压、肝功能异常等不良反应，需严格把控剂量和给药顺序。06联合治疗的挑战与未来方向联合治疗的挑战与未来方向尽管靶向TME的联合治疗策略在临床中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战：耐药机制、个体化治疗、生物标志物开发及递送系统优化等。解决这些问题，是实现联合治疗从“理论”到“临床”转化的关键。1耐药机制与动态监测TME的动态代偿是联合治疗耐药的核心原因。例如，抗血管生成治疗可激活FGF/Angiopoietin-2信号，促进血管再生；CSF-1R抑制剂可上调GM-CSF表达，维持TAMs存活。因此，开发动态监测技术（如液体活检、影像组学），实时评估TME状态（如血管密度、免疫细胞浸润、代谢产物），并动态调整治疗方案，是克服耐药的重要方向。2个体化联合治疗策略的优化TME的异质性决定了联合治疗需“因人而异”。基于多组学技术（基因组学、转录组学、蛋白组学）构建TME分型（如“免疫抑制型”“血管异常型”“基质富集型”），并选择相应的联合方案，可实现个体化精准治疗。例如，在“TAMs富集型”胰腺癌中，优先选择CSF-1R抑制剂+化疗；在“血管异常型”肝癌中，选择抗VEGF+ICIs。3生物标志物的开发与应用生物标志物是指导联合治疗选择和疗效预测的关键。目前，针对TME的生物标志物主要包括