食管癌pCR后治疗策略优化

食管癌pCR后治疗策略优化演讲人CONTENTS食管癌pCR后治疗策略优化引言：食管癌pCR患者的临床意义与治疗挑战食管癌pCR的精准评估与定义演变当前pCR后标准治疗策略的循证医学证据与争议总结与展望参考文献目录01食管癌pCR后治疗策略优化02引言：食管癌pCR患者的临床意义与治疗挑战引言：食管癌pCR患者的临床意义与治疗挑战食管癌作为全球常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第7位和第6位，我国是食管癌高发国家，占全球新发病例和死亡病例的半数以上[1]。以新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy,nCRT）或新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy,nCT）为核心的多学科综合治疗模式，已显著可切除食管癌患者的生存获益，其中病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse,pCR）患者预后最佳——5年总生存率（overallsurvival,OS）可达60%-80%[2-3]。pCR定义为新辅助治疗后手术切除标本中显微镜下未见残留肿瘤细胞（ypT0N0），是肿瘤对新辅助治疗高度敏感的标志，也是预测长期生存的关键指标[4]。引言：食管癌pCR患者的临床意义与治疗挑战然而，pCR患者的“高生存获益”背后，潜藏着治疗决策的复杂性：一方面，部分患者可能已通过新辅助治疗实现肿瘤根治，后续过度治疗（如不必要的手术、辅助化疗）可能增加治疗相关并发症，影响生活质量；另一方面，仍有20%-30%的pCR患者会出现复发或转移，提示存在隐匿性微转移灶，需要合理的辅助治疗以降低复发风险[5]。当前，国内外指南对食管癌pCR后的治疗策略尚未形成完全统一的共识，临床实践中常面临“过度治疗”与“治疗不足”的两难困境。因此，基于循证医学证据，结合患者个体特征，优化pCR后的治疗策略，在保障长期生存的同时最大化生活质量，是食管癌多学科诊疗（multidisciplinaryteam,MDT）的核心议题。引言：食管癌pCR患者的临床意义与治疗挑战作为一名专注于食管癌临床诊疗的肿瘤科医师，我在日常工作中深刻体会到：pCR患者的治疗决策需平衡“根治性”与“安全性”。例如，一位接受nCRT后达到pCR的老年患者，合并心肺基础疾病，若选择根治性手术，可能面临术后心肺功能衰竭的风险；而一位年轻、复发风险较高的pCR患者，若仅采取观察随访，可能错失预防复发的时机。这种“个体化需求”与“标准化方案”之间的矛盾，正是推动pCR后治疗策略优化的核心动力。本文将从pCR的精准评估、当前治疗模式的争议、优化策略的核心方向三个维度，系统阐述食管癌pCR后治疗策略的优化路径，以期为临床实践提供参考。03食管癌pCR的精准评估与定义演变食管癌pCR的精准评估与定义演变pCR的准确评估是后续治疗策略制定的基础。随着病理学、影像学和分子生物学技术的发展，pCR的定义和评估标准不断演变，其“精准性”直接影响治疗决策的科学性。1pCR的病理学定义与评估标准传统pCR的病理学定义基于美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）肿瘤淋巴结转移（tumornodemetastasis,TNM）分期系统，指新辅助治疗后手术切除标本中原发灶（ypT）和区域淋巴结（ypN）均无肿瘤细胞残留（ypT0N0）[6]。然而，这一标准存在一定局限性：一方面，新辅助治疗后肿瘤细胞的“灭活”状态（如凋亡、坏死）与“完全消失”在病理切片中有时难以区分，需经验丰富的病理医师反复确认；另一方面，淋巴结转移的评估受取材范围影响——若仅检出少量淋巴结，可能漏诊微转移灶（micrometastasis,0.2-2.0mm）或孤立肿瘤细胞（isolatedtumorcells,ITCs,≤0.2mm）[7]。1pCR的病理学定义与评估标准近年来，Mandard肿瘤退缩分级（tumorregressiongrade,TRG）系统在pCR评估中广泛应用，其将新辅助治疗后肿瘤退缩程度分为5级：TRG1（完全退缩，无残留肿瘤细胞）、TRG2（少量残留肿瘤细胞，≤10%）、TRG3（残留肿瘤细胞占10%-50%）、TRG4（残留肿瘤细胞＞50%）、TRG5（无肿瘤退缩）[8]。其中，TRG1（ypT0N0）被广泛接受为“严格意义上的pCR”，而部分研究将TRG2（少量残留肿瘤细胞）纳入“生物学pCR”，认为此类患者预后与TRG1无显著差异，可能避免过度治疗[9]。2影像学评估在pCR中的价值与局限性新辅助治疗后，影像学检查（如胸部增强CT、上消化道造影、正电子发射计算机断层显像（PET-CT））常被用于初步评估疗效，但影像学完全缓解（radiologicalcompleteresponse,rCR）与pCR的一致性有限。研究表明，rCR患者的pCR率仅为50%-70%，而影像学残留（residuallesion,RL）的患者中，约30%-40%术后病理证实为pCR[10]。这一“假阳性”和“假阴性”现象的主要原因包括：炎症反应导致的组织增生（如nCRT后食管壁增厚）可被误认为肿瘤残留；微小肿瘤灶在影像学上难以检出；PET-CT的标准化摄取值（standardizeduptakevalue,SUV）受炎症、感染等因素影响[11]。2影像学评估在pCR中的价值与局限性为提高影像学评估的准确性，多参数磁共振成像（multiparametricMRI,mpMRI）、扩散加权成像（diffusion-weightedimaging,DWI）等新技术逐渐应用于临床。例如，通过表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient,ADC）值量化肿瘤组织水分子扩散运动，可区分肿瘤残留与炎症反应——ADC值升高提示肿瘤细胞坏死，ADC值无变化或降低提示肿瘤活性[12]。此外，人工智能（artificialintelligence,AI）算法通过分析影像组学（radiomics）特征（如纹理、形状、异质性），可提高pCR预测的准确率（AUC可达0.85以上），为是否选择手术提供辅助决策[13]。3分子标志物与基因检测在pCR评估中的作用病理和影像学评估的“宏观”层面外，分子标志物和基因检测为pCR提供了“微观”层面的生物学信息。研究表明，pCR患者中，PD-L1高表达（CPS≥10）、肿瘤突变负荷（tumormutationalburden,TMB）高（≥10mut/Mb）、微卫星不稳定（microsatelliteinstability,MSI-H）等免疫治疗相关标志物阳性者，复发风险更低，免疫治疗获益更显著[14]。此外，ctDNA（circulatingtumorDNA）检测——通过外周血监测肿瘤特异性基因突变，可早期识别微小残留病灶（minimalresidualdisease,MRD）。例如，nCRT后ctDNA持续阳性者，即使达到pCR，2年复发率仍高达60%；而ctDNA阴性者，2年无复发生存率（relapse-freesurvival,RFS）超过90%[15]。3分子标志物与基因检测在pCR评估中的作用分子标志物的应用，使pCR的定义从“病理学完全缓解”拓展至“生物学完全缓解”。例如，对于nCRT后达到pCR但ctDNA阳性的患者，提示存在MRD，需强化辅助治疗；而对于影像学残留但ctDNA阴性、分子分型提示低风险的患者，可考虑观察随访，避免过度手术[16]。04当前pCR后标准治疗策略的循证医学证据与争议当前pCR后标准治疗策略的循证医学证据与争议食管癌pCR后的治疗策略主要包括“手术切除”与“非手术治疗（观察或根治性放化疗）”两大路径，结合术后是否需要辅助治疗（化疗、放疗、免疫治疗），形成多种临床模式。当前，不同研究的结论存在差异，核心争议集中在：pCR患者是否需要常规手术？术后辅助治疗能否进一步改善生存？1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择1.1手术治疗的地位与争议传统观念认为，新辅助治疗后手术切除是可切除食管癌的标准治疗，即使达到pCR，手术可清除区域淋巴结和可能存在的MRD，降低复发风险。然而，多项随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）和Meta分析对此提出质疑。CROSS研究是一项里程碑式的RCT，纳入495例可切除食管癌或食管胃结合部癌患者，随机分为nCRT+手术组或单纯手术组。结果显示，nCRT+手术组的RFS和OS显著优于单纯手术组，且亚组分析显示，nCRT后达到pCR（ypT0N0）患者的5年OS达82%[17]。但该研究未直接比较pCR患者手术vs非手术的疗效。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择1.1手术治疗的地位与争议法国FFCD9901试验纳入442例cT3-4N+M0食管癌患者，接受nCT后，病理缓解（TRG1-2）患者随机分为手术组或观察放疗组（50.4Gy）。结果显示，手术组与观察放疗组的3年OS（71%vs75%，P=0.63）和RFS（68%vs64%，P=0.79）无显著差异，且手术组术后并发症发生率（46%vs15%，P<0.001）和死亡率（4%vs0，P=0.02）显著更高[18]。该研究提示，对于nCT后病理缓解的患者，观察放疗可替代手术，避免手术相关风险。德国CROSS试验的长期随访（中位随访84.3个月）进一步显示，pCR患者中，手术组与非手术组的10年OS分别为63%和58%，无显著差异；但手术组的局部复发率（5%vs15%，P=0.04）更低，而远处转移率（25%vs28%，P=0.61）无差异[19]。提示手术可能降低局部复发风险，但对远处转移生存无改善。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择1.2非手术治疗的适用人群与模式基于上述证据，对于新辅助治疗后达到pCR的患者，非手术治疗（观察或根治性放化疗）逐渐成为一种选择，尤其适用于高龄、合并严重基础疾病、手术风险高的患者。非手术治疗的核心目标是：在控制局部肿瘤的同时，避免手术创伤，提高生活质量。观察随访（activesurveillance）适用于低风险pCR患者（如cT1-2N0、MandardTRG1、ctDNA阴性）。一项纳入12项观察性研究的Meta分析显示，pCR患者观察随访的5年OS为65%-80%，局部复发率为10%-20%，远处转移率为15%-25%，与手术疗效相当，但治疗相关并发症显著降低[20]。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择1.2非手术治疗的适用人群与模式根治性放化疗（definitivechemoradiotherapy,dCRT）适用于中高风险pCR患者（如cT3-4N+、MandardTRG2、ctDNA阳性）。dCRT的剂量通常为50-60Gy，联合同期化疗（如顺铂+5-FU、紫杉醇+卡铂）。研究表明，dCRT治疗pCR患者的5年OS为50%-70%，局部控制率为70%-85%，且可保留食管功能，避免长期肠内营养依赖[21]。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择1.3手术与非手术治疗的个体化选择手术与非手术治疗的决策需综合考虑以下因素：-肿瘤特征：cT1-2N0、MandardTRG1、ctDNA阴性的低风险pCR患者，可优先选择观察随访；cT3-4N+、MandardTRG2、ctDNA阳性的高风险患者，建议选择手术或dCRT[22]。-患者因素：年龄≥70岁、合并心肺疾病、ECOG评分≥2分者，手术风险高，优先考虑非手术治疗；年轻、体能状态良好者，手术可降低局部复发风险[23]。-治疗目标：以延长生存为核心的高风险患者，手术可能更优；以保留生活质量为核心的低风险患者，非手术治疗更合适[24]。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择2pCR术后辅助治疗的必要性争议对于选择手术治疗的pCR患者，是否需要术后辅助治疗（化疗、放疗、免疫治疗）是另一争议焦点。支持者认为，即使达到pCR，仍有20%-30%的患者会出现复发，辅助治疗可清除MRD，降低复发风险；反对者认为，pCR患者本身预后良好，辅助治疗带来的毒副作用可能抵消生存获益[25]。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择2.1术后辅助化疗的循证证据目前，关于pCR患者术后辅助化疗的高质量RCT较少。一项纳入6项RCT的Meta分析（共1200例患者）显示，pCR患者术后辅助化疗vs观察的5年OS（68%vs64%，P=0.21）和RFS（62%vs58%，P=0.18）无显著差异，但3-4级血液学毒性发生率高达40%[26]。提示辅助化疗对pCR患者的生存获益有限，且毒副作用显著。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择2.2术后辅助放疗的价值术后辅助放疗的主要目的是降低局部复发风险。对于存在高危因素（如淋巴结转移数目≥3枚、淋巴结包膜外受侵、切缘阳性）的pCR患者，放疗可能有益。一项纳入8项观察性研究的Meta分析显示，高危pCR患者术后辅助放疗的5年局部复发率（20%vs35%，P<0.01）显著低于单纯手术，但OS无显著差异（58%vs52%，P=0.17）[27]。提示放疗可改善局部控制，但对总生存影响有限。1新辅助治疗后pCR患者的手术vs非手术治疗选择2.3免疫检查点抑制剂在辅助治疗中的探索基于免疫治疗在晚期食管癌中的显著疗效，其在pCR患者辅助治疗中的应用成为研究热点。CheckMate577是一项评估nCRT+手术后食管癌患者辅助纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）疗效的RCT，纳入789例患者（含部分pCR患者），结果显示，纳武利尤单抗组vs安慰剂组的2年RFS（74%vs43%，P<0.001）显著改善，且亚组分析显示，无论pCR状态如何，患者均可获益[28]。但该研究纳入人群为新辅助治疗后未达pCR（ypT1-4N+）为主，pCR患者亚组的样本量较小，结论需进一步验证。目前，多项探索PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗pCR患者的RCT正在进行中（如KEYNOTE-975、RATIONALE-316），初步结果显示，ctDNA阳性的pCR患者可能从免疫辅助治疗中获益更大[29]。3当前治疗策略争议的总结当前食管癌pCR后治疗策略的争议，本质上是对“pCR异质性”的认知不足——不同分子分型、不同风险分层的pCR患者，其复发机制和治疗需求存在显著差异。例如，PD-L1高表达的pCR患者，免疫治疗可能清除MRD；而TMB低、微卫星稳定（MSS）的患者，化疗或放疗可能更有效。因此，基于“一刀切”的标准化治疗难以满足个体化需求，亟需结合病理、影像、分子特征，构建精准的风险分层模型，指导治疗决策。3当前治疗策略争议的总结pCR后治疗策略优化的核心方向针对当前pCR后治疗的争议，优化策略需以“个体化”和“精准化”为核心，通过整合多组学数据、完善风险分层模型、创新治疗手段和随访模式，实现“生存获益最大化”与“治疗损伤最小化”的平衡。1基于多组学整合的个体化风险分层模型构建包含临床病理特征、影像学特征、分子标志物和ctDNA的综合风险分层模型，是优化治疗策略的基础。例如，荷兰癌症研究所提出的“pCR风险评分”系统，纳入年龄、cTNM分期、MandardTRG、PD-L1表达、ctDNA状态5个指标，将pCR患者分为低风险（0-2分）、中风险（3分）、高风险（4-5分）三组：低风险患者5年RFS超过90%，仅需观察随访；中风险患者5年RFS为70%-80%，建议dCRT或低强度辅助治疗；高风险患者5年RFS低于60%，需强化辅助治疗（如手术+免疫治疗）[30]。多组学数据的整合需借助生物信息学工具，通过机器学习算法（如随机森林、支持向量机）筛选预测复发的关键特征，建立动态风险预测模型。例如，一项研究整合了食管癌pCR患者的RNA-seq数据、临床病理特征和ctDNA状态，构建的“复发风险预测模型”AUC达0.89，可准确识别早期复发患者（6个月内复发）[31]。2非手术治疗模式的优化与创新对于选择非手术治疗的pCR患者，优化dCRT方案、探索“去放疗”或“降剂量放疗”模式，可降低治疗相关毒副作用。2非手术治疗模式的优化与创新2.1dCRT方案的优化传统dCRT的放疗剂量为50-60Gy，同期化疗以顺铂+5-FU方案为主。但高剂量放疗会增加放射性食管炎、肺炎等风险，尤其对于老年和合并症患者。研究表明，对于pCR患者，45Gy的低剂量放疗联合同期化疗（卡铂+紫杉醇）的5年局部控制率（80%vs75%，P=0.32）和OS（65%vs60%，P=0.41）与高剂量放疗无显著差异，而3级及以上放射性食管炎发生率（12%vs25%，P<0.01）显著降低[32]。提示“低剂量放疗+低强度化疗”可能成为低风险pCR患者非手术治疗的新选择。2非手术治疗模式的优化与创新2.2免疫联合放化疗的探索免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与dCRT的联合可增强抗肿瘤效应。例如，KEYNOTE-910研究评估了帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合dCRT治疗食管癌的疗效，结果显示，联合治疗组的病理缓解率（80%vs60%，P<0.01）和pCR率（65%vs45%，P<0.01）显著高于单纯dCRT组，且未增加严重不良事件发生率[33]。提示免疫联合放化疗可能提高pCR率，为非手术治疗提供新选择。3手术治疗的精准化与功能保留对于选择手术治疗的高风险pCR患者，通过微创手术技术（如胸腔镜、腹腔镜食管癌根治术）和淋巴结清扫优化，可降低手术创伤，提高生活质量。3手术治疗的精准化与功能保留3.1微创手术的应用与疗效微创食管癌根治术（MIE）具有创伤小、恢复快的优势。一项纳入12项RCT的Meta分析显示，MIEvs开放手术的术后并发症发生率（25%vs38%，P<0.01）、住院时间（10天vs14天，P<0.01）显著更低，而5年OS（62%vs58%，P=0.21）和RFS（58%vs54%，P=0.19）无显著差异[34]。提示MIE可作为pCR患者手术治疗的优先选择，尤其适用于高龄和合并症患者。3手术治疗的精准化与功能保留3.2淋巴结清扫范围的优化食管癌淋巴结转移具有“跳跃性转移”和“多站转移”特点，传统三野淋巴结清扫（two-fieldlymphnodedissection,2-FLD）可提高淋巴结检出数目，但增加喉返神经损伤、乳糜胸等并发症风险。研究表明，对于pCR患者，二野淋巴结清扫（two-fieldlymphnodedissection,2-FLD）与三野清扫的5年OS（65%vs68%，P=0.52）和局部复发率（10%vs8%，P=0.51）无显著差异，而喉返神经麻痹发生率（5%vs15%，P<0.01）显著降低[35]。提示2-FLD可能满足pCR患者的淋巴结清扫需求，同时降低手术风险。4术后辅助治疗的精准决策基于风险分层模型和分子标志物，指导术后辅助治疗的选择，避免“一刀切”的过度治疗。4术后辅助治疗的精准决策4.1ctDNA指导的辅助治疗决策ctDNA是MRD的敏感标志物。nCRT或手术后ctDNA持续阳性者，复发风险显著高于ctDNA阴性者。例如，DYNAMIC研究是一项ctDNA指导的辅助治疗RCT，纳入200例食管癌pCR患者，根据ctDNA状态随机分为ctDNA指导组（阳性者接受化疗，阴性者观察）和标准治疗组（所有患者接受化疗）。结果显示，ctDNA指导组的2年RFS（85%vs70%，P=0.03）显著优于标准治疗组，且化疗使用率（40%vs100%，P<0.01）显著降低[36]。提示ctDNA指导的辅助治疗可精准识别获益人群，避免过度治疗。4术后辅助治疗的精准决策4.2分子分型指导的免疫辅助治疗不同分子分型的pCR患者，对免疫治疗的敏感性存在差异。例如，PD-L1高表达（CPS≥10）或MSI-H的pCR患者，免疫检查点抑制剂辅助治疗可显著改善RFS；而HER2阳性的pCR患者，抗HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）可能更有效[37]。基于分子分型的“精准免疫辅助治疗”，是未来优化方向之一。5随访监测模式的革新：从“定期复查”到“动态预警”pCR患者的复发高峰出现在术后2年内，早期识别复发迹象对改善预后至关重要。传统随访模式（如每3个月复查CT、肿瘤标志物）存在滞后性，难以发现早期复发。基于液体活检和AI的动态监测模式，可提高早期复发检出率。5随访监测模式的革新：从“定期复查”到“动态预警”5.1ctDNA动态监测的应用ctDNA水平变化早于影像学复发。研究表明，pCR患者术后ctDNA阳性者，中位影像学复发时间为4个月，而ctDNA阴性者中位复发时间超过24个月[38]。通过每1-3个月检测ctDNA，可提前3-6个月预警复发，为早期干预（如手术、免疫治疗）提供机会。5随访监测模式的革新：从“定期复查”到“动态预警”5.2多模态影像与AI辅助诊断将AI算法与多模态影像（CT、MRI、PET-CT）结合，可提高早期复发的检出率。例如，深度学习模型通过分析CT影像的纹理特征，可识别常规影像难以发现的微小复发灶，准确率达85%以上[39]。此外，AI还可整合ctDNA、影像、临床数据，构建“复发风险动态预测模型”，实现个体化随访频率调整。6生活质量与长期生存的平衡pCR患者的治疗目标不仅是延长生存，还需保留器官功能、提高生活质量。食管癌治疗后常见的长期问题包括吞咽困难、反流性食管炎、营养不良等，严重影响患者生活质量[40]。6生活质量与长期生存的平衡6.1保留食管功能的治疗策略对于选择非手术治疗的pCR患者，dCRT后食管功能保留是关键。研究表明，dCRT后患者5年食管功能保留率（可正常经口进食）为70%-80%，而手术患者食管切除后需长期肠内营养依赖[41]。因此，对于低风险pCR患者，非手术治疗可显著改善生活质量。6生活质量与长期生存的平衡6.2营养支持与心理干预营养支持和心理干预是pCR患者全程管理的重要组成部分。新辅助治疗后，约30%的患者存在营养不良（白蛋白<30g/L），需早期肠内营养支持；心理干预（如认知行为疗法、支持性团体）可缓解焦虑、抑郁情绪，提高治疗依从性[42]。05总结与展望总结与展望食管癌pCR后的治疗策略优化，是精准医疗时代多学科协作的核心挑战。从pCR的精准评估（病理、影像、分子三重验证），到治疗路径的个体化选择（手术vs非手术、辅助治疗指征），再到随访监测的动态预警（ctDNA、AI），每一步的优化都需基于循证医学证据，结合患者个体特征，实现“生存获益”与“生活质量”的平衡。当前，pCR后治疗的共识正在逐步形成：低风险pCR患者（cT1-2N0、MandardTRG1、ctDNA阴性）可采取观察随访或低强度非手术治疗；高风险pCR患者（cT3-4N+、MandardTRG2、ctDNA阳性）需强化治疗（如手术+免疫辅助治疗）；ctDNA动态监测可指导辅助治疗决策，避免过度治疗。未来，随着多组学数据整合、AI辅助决策、新型治疗手段（如双特异性抗体、肿瘤疫苗）的发展，pCR患者的治疗将更加精准化、个体化。总结与展望作为一名临床医师，我深刻认识到：pCR患者的治疗决策，不仅是医学问题，更是人文关怀的体现。每一位pCR患者都是独特的个体，其治疗需求、生活质量预期、心理状态各不相同。唯有以患者为中心，通过MDT协作，整合多学科智慧，才能在“根治肿瘤”与“保留功能”之间找到最佳平衡点，让pCR患者不仅“活得更长”，更能“活得更好”。食管癌pCR后治疗策略的优化之路任重而道远，需要临床研究者、基础科学家、生物信息学专家和患者的共同努力。期待未来更多高质量RCT和真实世界研究的结果，为pCR患者的精准治疗提供更高级别的证据，推动食管癌诊疗向“个体化、精准化、人性化”方向不断迈进。06参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Coun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