遗传性肝病研究进展2026

遗传性肝病研究进展2026遗传性肝病是由基因缺陷引发的一类肝脏功能或结构异常的疾病。现将2025年度一些相对常见遗传性肝病的诊治和研究进展总结如下。一、

肝豆状核变性（Wilsondisease，WD）WD领域在指南更新、流行病学评估、发病机制研究、精准诊断与创新治疗方面均有一定进展。2025年2月，欧洲肝病学会和欧洲罕见肝病网络更新了《肝豆状核变性临床实践指南》[1]，诊治流程的重要变化是：提出当Leipzig评分为1～3分时，若相对可交换铜（relativeexchangeablecopper，REC）≥15%即可启动抗铜治疗；此外，将基因测序置于肝穿刺肝铜检测之前的流程安排，与我国《肝豆状核变性指南（2022年版）》一致，体现了“无创优先”的理念。在流行病学与疾病负担方面，肝豆状核变性并不少见。我国基于2家肝病专科医院数据显示，2002—2023年所诊断WD约占同期住院患者的0.35%[2]。国外研究显示，法国WD患病率约为1/33898，医疗与病假成本负担显著[3]；意大利成人年均直接医疗成本逾10000欧元[4]。在发病机制上，铜死亡在WD的发病过程中起到重要作用，并为治疗提供了新的潜在干预靶点[5]。

ATP7B

c.1543+1G>C剪接突变，被证实通过增强与铜代谢相关铜代谢结构域蛋白1的结合，导致ATP7B蛋白错误定位与降解[6]。在诊断及监测指标方面，西班牙绘制了首张国家级

ATP7B基因遗传图谱，有助于WD的基因诊断及筛查[7]。可交换铜（exchangeablecopper，CuEX）因可直接反映非铜蓝蛋白结合铜水平，有望作为WD抗铜疗效以及依从性监测的有效指标。然而，有研究显示，经长期抗铜治疗、处于稳定期WD患者，CuEX大多数检测值落在传统“正常范围”以下，而患者并无铜缺乏等表现，提示其相应参考区间需重新定义[8]。在临床特征与预后方面，印度研究显示儿童WD更易以急性肝衰竭起病，无移植生存率低于成人[9]；中国研究提示，诊断年龄较大及K-F环阳性是WD肝硬化的重要风险因素[10]。在治疗领域，国外基于腺相关病毒9型（adeno-associatedvirusserotype9，AAV9）为载体的

ATP7B基因替代治疗药物UX701[11]，在阶段性分析数据中显示了积极效果。在接受UX701治疗后52周时，肝细胞可检测到ATP7BmRNA及蛋白表达。53%（8/15）的患者成功停用抗铜标准治疗药物。国内方面，LY-M003通过AAV8载体介导

ATP7B基因递送，已完成7例WD患者入组给药，大多数患者血清铜蓝蛋白水平有所上升，5/7在尿铜正常化后停止螯合剂治疗，获得美国食品药品监督管理局的新药临床试验许可进入Ⅱ期临床试验；基于mRNA的ATP7B替代治疗药物MWAV201完成了首例给药；AAV5介导的

ATP7B基因治疗产品GC310获批Ⅰ/Ⅱ期临床试验，已在招募患者[12]。

遗传性高胆红素血症2025年8月，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组发布了国内外首部《遗传性高胆红素血症诊疗专家共识（2025年版）》[13]，为规范吉尔伯特综合征（Gilbert综合征）、克里格勒-纳贾尔综合征（Crigler-Najjar综合征）、杜宾-约翰逊综合征（Dubin-Johnson综合征）和罗托综合征（Rotor综合征）的诊治提供了重要参考。治疗方面，2025年俄罗斯启动了GT-

UGT1A1-AAV8-02（AlphaCN）多国Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT0664-1154），已开始招募≤10岁、需要光疗的Crigler-Na-jjar综合征Ⅰ型患者。而GNT0003作为首个将

UGT1A1基因导入肝脏的基因替代治疗候选药物，最近公布了一种创新的免疫预处理策略：在基因治疗给药前使用IgG裂解酶imlifidase，以清除患者体内针对AAV8的IgG抗体，从而突破宿主免疫对AAV载体递送的限制[14]。Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征的最新研究聚焦于基因变异的鉴定。在Dubin-Johnson综合征方面，

ABCC2

c.2439+5G>A被证实为致病性剪接位点变异[15]。此外，中国研究者还鉴定出4个新的

ABCC2致病性/可能致病性变异[16]。

SLCO1B1

c.173-8C>T纯合变异与

SLCO1B3

c.481+22insLINE在多个Rotor综合征患者中重复出现，可能是我国患者热点变异位点[17]。

遗传性血色病2025年，英国血色病协会主导、在遗传性血色病患者群体与多学科临床专家合作下，制定了一部以患者为中心的临床实践指南

ClinicalGuidelinesforGeneticHaemochromatosis[18]，强调早期识别高危人群、规范放血治疗方案以及长期随访监测。遗传性血色病的管理不仅要关注铁负荷控制，还需重视多系统并发症的识别与监测。Burden等[19]基于2万余例铁过载患者的匹配队列研究，发现铁过载患者总体骨折风险增加约55%。基于社区队列的研究结果显示，

HFE

p.H63D纯合变异男性痴呆风险显著升高[20]。另外，在

HFE

p.C282Y纯合变异人群中，中心型肥胖显著增加肝纤维化/肝硬化、肝癌及代谢性疾病的发生风险[21]。在诊断方面，

HFE基因检测是欧美人群首选的初筛策略。全外显子组测序（wholeexomesequenc-ing，WES）在识别非

HFE相关的遗传性血色病（hereditaryhemochromatosis）方面具有明显优势[22]。WES更适用于

HFE变异携带率较低的包括我国在内的亚洲人群。放血疗法仍然是核心治疗方式，最新一篇综述提出了具体的实施策略[23]。对于无法耐受放血疗法的患者，仍需可替代或辅助的治疗方式。2025年，一项随机、双盲的I期临床试验显示，非吸收性口服铁拮抗剂BBI-001能显著减少肠道铁吸收，耐受性良好且无相关不良事件[24]。四、

遗传性胆汁淤积性肝病基因谱与表型谱得以拓展。进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressivefamilialintrahepaticcholest-asis，PFIC）方面，核受体亚家族1组H成员4（nuclearreceptorsubfamily1groupHmember4，NR1H4）基因新致病变异所致的PFIC5型患儿表现为重症胆汁淤积、迅速进展至肝衰竭[25]；携带泛素特异性蛋白酶53（ubiquitin-specificprotease53，USP53）基因大片段缺失的PFIC7型患儿，可呈现良性复发性肝内胆汁淤积[26]；携带同一ATP结合盒亚家族B成员4（ATPbindingcassettesubfamilyBmember4，ABCB4）基因纯合变异（c.2534G>T，p.Gly845Val）的患儿，可呈现不同严重度的PFIC3表型，揭示了家族内也存在表型异质性[27]。治疗方面，靶向胆汁酸肠肝循环的回肠胆汁酸转运体的新型药物氯马昔巴特（Maralixibat）和奥维昔巴特（Odevixibat），已批准用于治疗阿拉日耶综合征（Alagillesyndrome，ALGS）与PFIC，目前已被欧洲肝病学会PFIC的临床实践指南推荐[28]。Maralix-ibat可以缓解ALGS患者的瘙痒症状，使血清胆汁酸持续下降[29]。Odevixibat可显著降低PFIC血清胆汁酸并改善瘙痒[30]。一项间接比较研究显示，Maralix-ibat在PFIC患儿血清胆汁酸应答率方面可能优于Odevixibat[31]。值得关注的是，越来越多成人不明原因或非典型胆汁淤积，被确诊遗传性胆汁淤积性疾病。多篇报道[32-34]提出，对于病因未明的胆汁淤积患者，应在常规评估中加入基因检测。

其他1.糖原贮积病（glycogenstoragedisease，GSD）：国内学者在113例中国GSDIb患者中，鉴定出38个新的溶质载体家族37成员4（solutecarrierfamily37member4）基因变异位点[35]。治疗上，AAV8介导的肝靶向基因治疗药物DTX401，在12例GSDIa成人中表现出良好的安全性，治疗52周后患者的每日玉米淀粉需求量均显著降低[36]。2.多囊肝：2025年公布的POSITANOⅡb期研究结果显示，长效奥曲肽制剂CAM2029可在53周内，使多囊肝患者肝体积和囊肿体积较安慰剂显著下降，同时改善了症状及患者报告的结局[37]。3.肝卟啉病：2025年，Akshata等[38]系统总结了急性肝卟啉病的临床表现、诊断路径与治疗要点，为肝病科医师提供了实用的管理建议。六、

小结和展望1.遗传性肝病诊治的规范化程度进一步提升。2025年，发布或更新了WD[1]、遗传性高胆红素血症[13]、遗传性胆汁淤积性肝病等多部指南和共识。国家卫生健康委办公厅也印发了《86个罕见病病种诊疗指南（2025年版）》[39]，为临床诊疗提供了参考与依据。2.诊断方面，基因检测对于罕见肝病的诊断非常重要[40]。不明原因胆汁淤积成人患者接受WES检查后，约24%可获得明确的遗传学诊断[33]。3.新型治疗策略正快速发展。基因治疗方面，以AAV基