(2025年)原料药化工合成知识培训试题答案

(2025年)原料药化工合成知识培训试题答案一、单项选择题（每题2分，共20分）1.原料药合成中，Friedel-Crafts烷基化反应的本质是：A.亲核取代B.亲电取代C.自由基反应D.协同反应答案：B2.下列溶剂中，最适合作为格氏试剂反应的溶剂是：A.甲醇B.四氢呋喃C.水D.乙酸乙酯答案：B（格氏试剂对水、醇类敏感，需无水醚类溶剂）3.钯碳（Pd/C）催化剂在氢化反应中失活的主要原因通常是：A.金属钯粒径增大B.原料含硫/磷杂质中毒C.反应温度过高D.溶剂极性不足答案：B（硫、磷等杂质易与钯形成稳定络合物，导致活性位点失活）4.合成含手性中心的原料药时，若采用化学拆分法，拆分剂的选择关键是：A.与目标对映体形成溶解度差异大的非对映异构体B.价格低廉C.可回收重复使用D.不与其他杂质反应答案：A（拆分的核心是利用非对映体盐溶解度差异实现分离）5.硝化反应中，混酸（浓硝酸+浓硫酸）的作用不包括：A.提供NO₂⁺亲电试剂B.作为反应溶剂C.吸收反应提供的水D.降低反应温度答案：D（混酸主要作用是提供亲电试剂、维持酸性环境并吸水，温度需外部控制）6.ICHQ7指南中，原料药关键质量属性（CQA）不包括：A.含量B.有关物质C.包装尺寸D.晶型答案：C（CQA指直接影响安全性、有效性的属性，包装尺寸属非关键）7.重结晶过程中，若目标产物在溶剂中溶解度随温度变化小，应优先选择的策略是：A.增加溶剂用量B.加入不良溶剂（反溶剂）C.提高结晶温度D.延长搅拌时间答案：B（通过反溶剂降低溶解度，促进结晶析出）8.合成反应中，若副产物为酸性物质，中和时应优先选择的碱是：A.氢氧化钠（强碱）B.碳酸钠（弱碱）C.氨水（弱碱，易挥发）D.三乙胺（有机碱）答案：B（弱碱可避免过度中和导致主产物分解，碳酸钠兼顾水溶性和弱碱性）9.连续流合成技术相比间歇反应的优势不包括：A.反应时间更短B.热量控制更精准C.适合放大生产D.设备投资更低答案：D（连续流设备通常需定制化管道和控制系统，初期投资较高）10.某酰胺键合成反应中，使用DCC（二环己基碳二亚胺）作为缩合剂，主要副产物是：A.二环己基脲（DCU）B.环己胺C.二氧化碳D.水答案：A（DCC与羧酸反应提供活性中间体，最终提供DCU沉淀）二、填空题（每空2分，共20分）1.原料药合成中，反应终点监测常用的快速方法是________（填一种），其原理是通过________差异区分反应物与产物。答案：薄层色谱（TLC）；极性2.氧化反应中，若使用高锰酸钾作为氧化剂，反应体系需控制________（酸性/中性/碱性）条件，以避免________（填副反应类型）。答案：中性或弱碱性；过度氧化3.手性药物合成中，若采用不对称催化，催化剂的________（属性）直接决定产物的对映选择性，常用评价指标是________（缩写）。答案：手性环境；ee值（对映体过量率）4.溶剂残留检测时，需根据ICHQ3C指南分类，其中一类溶剂（如苯）的限度是________，因其具有________（填危害类型）。答案：2ppm；致癌性5.结晶过程中，晶型控制的关键参数包括________、________（至少填两项）。答案：降温速率；搅拌速度（或溶剂组成、晶种加入量）三、简答题（每题8分，共40分）1.简述在卤代反应中，如何通过工艺优化减少多卤代副产物的提供。答：可通过以下措施优化：①控制卤化剂当量，采用滴加方式缓慢加入，避免局部浓度过高；②降低反应温度，减缓反应速率，减少过度取代；③选择选择性更高的卤化剂（如N-溴代丁二酰亚胺NBS替代液溴）；④加入抑制剂（如路易斯酸或自由基抑制剂），抑制多卤代反应的活性位点；⑤实时监测反应进度（如HPLC），达到目标转化率后立即终止反应。2.解释为什么在多肽合成中常使用固相合成法（SPPS），并列举其关键优势。答：固相合成法将氨基酸依次连接在固相载体（如树脂）上，优势包括：①反应物固定于固相，过量试剂可通过过滤去除，简化后处理；②避免溶液中多肽链间的自聚或环化副反应；③便于自动化操作（如多肽合成仪），提高效率；④可合成较长肽链（传统液相法因纯化困难限制长度）；⑤树脂可重复使用，降低成本。3.原料药合成中，溶剂的选择需考虑哪些因素？请结合实例说明。答：需考虑：①溶解性：目标产物在溶剂中需“热溶冷析”（如对乙酰氨基酚用乙醇-水混合溶剂重结晶）；②反应活性：避免溶剂与反应物/中间体反应（如胺类反应避免使用含活泼氢的醇类溶剂）；③安全性：优先选择低毒、不易燃溶剂（如用乙酸乙酯替代二氯甲烷）；④环保性：选择可回收、低VOC（挥发性有机物）溶剂（如四氢呋喃可通过蒸馏回收）；⑤成本：工业生产中需平衡溶剂价格与回收难度（如甲醇成本低但需注意毒性控制）。4.简述杂质谱分析在原料药合成中的重要性，并说明如何开展杂质研究。答：重要性：杂质可能影响药物安全性（如基因毒性杂质）或有效性（如异构体影响药理活性），需严格控制。杂质研究步骤：①基于合成路线推测潜在杂质（如原料残留、中间体、副产物、降解产物）；②通过LC-MS、NMR等手段定性（确定结构）；③采用HPLC、GC等定量（确定含量）；④根据ICHQ3A/B指南评估毒性，制定合理限度；⑤通过工艺优化（如调整反应条件、增加纯化步骤）降低杂质水平；⑥稳定性试验中监测杂质变化，确认工艺稳定性。5.连续流反应技术在原料药合成中的应用场景及局限性。答：应用场景：①强放热/吸热反应（如硝化、格氏反应），连续流可精准控温，避免热失控；②短时间高活性中间体参与的反应（如重氮化合物），连续流缩短停留时间，减少分解；③需要精确计量的反应（如微量催化剂加入），连续流可通过泵控制流量；④多步骤串联反应（如胺化-氧化连续操作），减少中间转移损失。局限性：①不适合固体参与的反应（易堵塞管道）；②长反应时间（>30min）的反应效率低；③设备定制化程度高，工艺开发周期长；④对原料纯度要求高（杂质可能堵塞或污染系统）。四、计算题（10分）某原料药中间体A的合成路线为：苯甲酰氯（C₇H₅ClO，分子量140.5）与对氨基苯酚（C₆H₇NO，分子量109.1）在吡啶催化下提供中间体A（C₁₃H₁₁NO₂，分子量213.2），反应式为：C₇H₅ClO+C₆H₇NO→C₁₃H₁₁NO₂+HCl。已知：投料量为苯甲酰氯14.05kg（100mol），对氨基苯酚10.91kg（100mol），实际得到中间体A18.12kg。计算：（1）理论产量；（2）实际收率；（3）原子利用率（保留两位小数）。解：（1）理论产量：两原料等摩尔比（1:1），中间体A的摩尔数=100mol，理论产量=100mol×213.2g/mol=21320g=21.32kg。（2）实际收率=（实际产量/理论产量）×100%=（18.12kg/21.32kg）×100%≈85.08%。（3）原子利用率=（目标产物分子量/反应物总分子量）×100%=213.2/(140.5+109.1)×100%=213.2/249.6×100%≈85.42%。五、案例分析题（10分）某企业生产β-内酰胺类抗生素中间体时，检测发现成品中有关物质（杂质B）含量超标（标准≤0.5%，实际1.2%）。经排查，反应条件（温度50℃、时间3h）、原料（青霉素G钾盐，含量99.5%）、溶剂（丙酮，残留≤0.1%）均符合工艺要求。请分析可能的原因及改进措施。答：可能原因：①中间体分离不彻底：反应后处理（如萃取、洗涤）未完全去除杂质B的前体（如开环副产物），导致在后续浓缩或干燥过程中转化为杂质B；②催化剂残留：若使用酶或金属催化剂（如固定化青霉素酰化酶），残留的酶活性可能持续催化副反应；③晶型转变：中间体结晶过程中，不同晶型对杂质的包埋能力不同，若结晶条件（如降温速率）波动，可能导致杂质被包裹；④设备清洁：反应釜或管道内残留上批次的杂质B，交叉污染当前批次；⑤氧化降解：β-内酰胺环易被氧化，若干燥或储存过程中接触氧气，可