雾化吸入布地奈德防治早产儿支气管肺发育不良的研究进展2026

雾化吸入布地奈德防治早产儿支气管肺发育不良的研究进展2026随着早产儿救治技术的进步，早产儿存活率不断提高，但支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）的发生率也随之增高，已成为早产儿尤其是胎龄<32周极早产儿和胎龄<28周超早产儿常见的并发症之一［1］。BPD是在早产儿肺发育未成熟的基础上，由产前（绒毛膜羊膜炎、感染、遗传易感性等）和生后（机械通气、高氧、脓毒症、血流动力学改变等）多种不利因素引起的肺部损伤和炎症，继之异常修复和肺生长受损所致［2］，近年来没有新的突破性疗法成功地转化为临床应用［3］。生后使用糖皮质激素已成为防治BPD的重要措施，全身应用糖皮质激素虽疗效确切，但副作用较大，还增加早产儿神经系统发育异常和脑性瘫痪的发生风险［4-5］；而气管内注入布地奈德可降低患有严重呼吸窘迫综合征极低出生体重儿BPD或死亡的发生率，副作用不大［6］，但需要气管插管，且疗效未得到普遍认可。故有研究提出雾化吸入布地奈德防治BPD。布地奈德具有强大的局部抗炎作用，在肝脏中进行广泛的生物转化，半衰期短，代谢产物的全身效应较低。在肺中，布地奈德被肺细胞吸收并与脂肪酸可逆性结合，能在细胞内水解，逐渐释放游离的布地奈德到周围组织，有助于改变气道敏感性，延长气道的局部抗炎作用［7-8］。动物实验证实，雾化吸入布地奈德可通过降低炎症反应及上调血管内皮生长因子的表达，促进肺组织血管重塑，增加肺组织微血管密度，改善BPD新生大鼠肺组织病理变化［9］。临床研究表明，雾化吸入布地奈德可能降低BPD发生率，且未增加病死率［10-11］。目前许多国家在临床中应用雾化吸入布地奈德防治早产儿BPD，但用药途径、剂量、疗程以及治疗监测指标等尚无明确推荐意见。故本文综述雾化吸入布地奈德防治早产儿BPD的相关研究进展。防治对象各项研究纳入的雾化吸入布地奈德防治BPD的对象（纳入标准）有一定差异。《新英格兰医学杂志》发表的一项随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）的纳入标准是胎龄23+0~27周+6、生后12h内、需要任何形式正压支持的超早产儿［12］。也有研究纳入的是胎龄23~28周、生后2h内出现新生儿呼吸窘迫综合征临床表现（呼吸急促、吸气三凹征、鼻翼扇动、呻吟和需要补充氧气）的超早产儿［11］。国内一项RCT纳入胎龄27~32周或出生体重1000~1500g、存在BPD高危因素的极早产儿或极低出生体重儿［13］。除了胎龄小和出生体重低外，BPD高危因素还包括机械通气持续时间长、需要使用肺表面活性物质、男婴、胎儿生长受限和羊水过少等［14-15］。韩国一项研究（n=822）纳入极低出生体重儿生后1h的围产期指标进行多元logistic回归分析以建立适合亚洲人的BPD预测模型，结果显示BPD相关危险因素包括5minApgar评分、出生体重、胎龄、性别、肺表面活性物质使用等［16］。最近一项研究纳入625例呼吸窘迫综合征极早产儿，BPD发生率为16.3%，BPD高危因素为出生体重<1500g、胎龄<32周、氧疗持续时间>10d、窒息、动脉导管未闭、需要输注浓缩红细胞和使用肺表面活性物质［17］。综上，雾化吸入布地奈德防治早产儿BPD的应用对象以超早产儿/超低出生体重儿、或存在BPD高危因素的极早产儿/极低出生体重儿为主。二、雾化装置目前临床常用的雾化装置包括喷射雾化器、振动筛孔雾化器和超声雾化器等。国内一项研究纳入了36例确诊为BPD并接受高频振荡通气的早产儿，比较布地奈德通过振动筛孔雾化器和喷射雾化器给药的疗效，结果显示治疗2周后，振动筛孔雾化器组早产儿的氧合指数和动脉血二氧化碳分压均优于喷射雾化器组［18］。埃及一项研究比较了不同雾化吸入装置在机械通气过程中的气溶胶递送情况，体内和体外试验均表明，振动筛孔雾化器的气溶胶输送效果优于喷射雾化器，可能原因是振动筛孔雾化器无需外接驱动气源，因此不会产生额外气流，具有良好的气溶胶输送效果［19］，但价格高昂限制了其在临床的广泛应用［20］。喷射雾化器仍是目前使用最广泛的雾化装置之一，其成本效益高，操作简单。少数呼吸机配备了内置喷射雾化端口，提供与吸气支路输送气体平行的雾化器驱动气源，因此不会影响呼吸机工作。但多数呼吸机未配备内置喷射雾化端口，需要适当调整呼吸机模式和各项参数，避免触发不当造成通气不足［21-22］。干预时间1.早期（生后1周内）雾化吸入：关于早期开始雾化吸入糖皮质激素的效果，一项meta分析纳入生后早期雾化吸入糖皮质激素（包括布地奈德等）预防极低出生体重儿BPD的10项RCT（n=1644），结果显示雾化吸入糖皮质激素组与安慰剂组在校正胎龄36周时的BPD发生率差异无统计学意义（5项RCT，n=429，RR=0.97，95%CI：0.62~1.52），但雾化吸入糖皮质激素组存活者在校正胎龄36周时BPD发生率降低（6项RCT，n=1088，RR=0.76，95%CI：0.63~0.93），在校正胎龄36周时的死亡/BPD的复合结局发生率降低（6项RCT，n=1285，RR=0.86，95%CI：0.75~0.99；每额外受益1人所需要治疗的人数=17，95%CI：9~无穷大）；2组短期并发症及长期随访报告的不良事件差异无统计学意义［23］。因此该研究认为，尽管有证据表明极低出生体重儿生后1周内开始雾化吸入糖皮质激素安全性良好，可有效降低校正胎龄36周时的死亡/BPD的复合结局发生率，但每额外受益1人所需要治疗的人数的95%CI上限是无穷大，因此该措施仍然存在较大的不确定性［23］。该meta分析［23］回顾了2016年之前的RCT，得出上述结果。其中纳入的2015年在《新英格兰医学杂志》发表的一项RCT显示，生后24h内开始雾化吸入布地奈德能降低超早产儿BPD发生率，但可能增加病死率［12］。可能基于上述两项研究结果，2017年之后，几乎未检索到，“生后早期雾化吸入糖皮质激素预防BPD”的相关研究。2.晚期（生后1周至校正胎龄36周）雾化吸入：为了评估晚期雾化吸入糖皮质激素对存在BPD风险早产儿的益处和安全性，一项meta分析纳入2022年8月前发表的比较晚期雾化吸入糖皮质激素（包括布地奈德等）与安慰剂的7项RCT（218例早产儿），结果发现雾化吸入糖皮质激素可能会减少全身性糖皮质激素的需求（证据尚不确定：4项研究，n=74，RR=0.51，95%CI：0.26~1.00），降低治疗后7d拔管失败的风险（6项研究，n=90，RR=0.60，95%CI：0.45~0.80），没有减少机械通气或氧依赖的总持续时间，且难以确定雾化吸入糖皮质激素是否会影响校正胎龄36周时死亡/BPD的复合结局（1项研究，n=30，RR=1.10，95%CI：0.74~1.63）及单独结局（死亡：3项研究，n=61，RR=3.00，95%CI：0.35~25.78；BPD：1项研究，n=30，RR=1.00，95%CI：0.59~1.70），而关于短期和长期不良反应的数据很少，且由于每项研究的样本量均较小，研究之间临床异质性较大，报告的结局指标也不一致，严重影响了证据质量，也影响了meta分析结果的可靠性及确定性，因此该研究认为尚需要更大规模的RCT来确定雾化吸入糖皮质激素的益处和安全性［24］。因此，雾化吸入糖皮质激素预防BPD时，胎龄越小（如超早产儿）、开始时间越早（如生后24h内），疗效越好，但似乎风险也越高，且增加了一部分不会进展为BPD的早产儿糖皮质激素的暴露［25］。建议极早产儿早期（生后1周内）慎用（尤其是超早产儿生后24h内），晚期（生后1周至校正胎龄36周）可以应用，但疗效尚不确定［5］。干预剂量一项究纳入超早产儿，生后14d内给予雾化吸入布地奈德0.4mg/次，生后14d后减量至0.2mg/次，均为12h一次，直至不再需要吸氧和正压通气，或校正胎龄32周，最终平均雾化吸入（33.9±15.9）

d，该研究开始给予布地奈德时间较早、疗程较长［12］。国内一项RCT纳入了105例存在BPD高危因素的极早产儿或极低出生体重儿，早期（出生第4天）和晚期（出生第8天）雾化吸入布地奈德的剂量均为0.25mg/次，每日2次，直至停止氧疗［13］。一篇述评总结评价了4项相关RCT，显示雾化吸入布地奈德累积日剂量范围为0.8~1.6mg/d，常用0.4~1.0mg/d，不良反应较少、安全性较好［25］。上述研究所用干预剂量相差不大，故目前多推荐晚期开始雾化吸入布地奈德0.5mg/次，每12h一次，病情好转后剂量减半。

五、干预效果Bassler等［12］的研究纳入863例胎龄23~27周的超早产儿，在生后24h内开始分别雾化吸入布地奈德或安慰剂，结果显示布地奈德组和安慰剂组死亡/BPD的复合结局发生率差异处于临界值（RR=0.86，95%CI：0.75~1.00，P=0.05），提示雾化吸入布地奈德的主要疗效尚不肯定；次要结局方面，布地奈德组和安慰剂组BPD发生率分别为27.8%和38.0%（RR=0.74，95%CI：0.60~0.91，P=0.004），病死率分别为16.9%和13.6%（RR=1.24，95%CI：0.91~1.69，P=0.17），布地奈德组超早产儿需要手术关闭动脉导管未闭（RR=0.55，95%CI：0.36~0.83，P=0.004）和需要再次插管的比例均低于安慰剂组（RR=0.58，95%CI：0.35~0.96，P=0.03），2组其他新生儿疾病和不良事件的发生率相似。故该研究认为，超早产儿生后早期开始雾化吸入布地奈德可能降低BPD的发生率，但可能增加病死率［12］。该团队对上述研究数据进行二次分析显示，布地奈德组与安慰剂组可疑脓毒症发生率差异无统计学意义［42.1%（184/437）与40.8%（171/419）］，抗生素使用比例和时间、肺部不良事件及并发症差异也均无统计学意义，故不支持“布地奈德组病死率增加可能与使用糖皮质激素后呼吸道感染率增加有关”的推测［26］。不过，相关研究结果并不一致。一项meta分析纳入17项研究、1807例患儿，结果显示与安慰剂相比，早期或晚期开始雾化吸入布地奈德均能明显降低BPD发生率（RR=0.79，95%CI：0.68~0.92），且未增加病死率（RR=1.04，95%CI：0.59~1.68）［10］。一项RCT纳入70例胎龄23~28周呼吸窘迫综合征早产儿，与空白对照组相比，雾化吸入布地奈德组接受2次肺表面活性物质治疗的比例明显降低（11.4%与31.4%，P=0.041），BPD发生率虽下降但差异无统计学意义（31.4%与54.3%，P=0.053），而无创通气时间、需要有创机械通气、气胸、脑室内出血、动脉导管未闭和病死率差异均无统计学意义［11］。一项meta分析纳入3项RCT或半RCT（431例出生1周后仍依赖呼吸机的胎龄≤32周的极低出生体重儿），分析吸入性或全身性糖皮质激素治疗（不考虑剂量和持续时间）的效果，结果显示在校正胎龄36周时死亡/BPD的复合结局发生率差异无统计学意义（RR=1.04，95%CI：0.86~1.26），2组间机械通气或需氧时间、住院时间以及高血糖、高血压、坏死性小肠结肠炎、胃肠道出血、早产儿视网膜病变、培养证实的脓毒症等发生率差异均无统计学意义［27］。因此，雾化吸入布地奈德可能降低高危早产儿BPD的发生率、减轻炎症反应、改善肺功能［28］，但尚无一致证据支持；虽然并未增加短期不良反应发生率，但是否会增加病死率还需要更多研究进一步明确。远期预后Basler等［29］对多中心RCT中纳入的863例早产儿随访至校正胎龄18~22个月，发现雾化吸入布地奈德组与安慰剂组早产儿神经发育障碍的发生率差异无统计学意义［48.1%（148/308）与51.4%（165/321），RR=0.93，95%CI：0.80~1.09，P=0.40］，单一神经发育障碍（包括脑性瘫痪、认知发育延迟、耳聋或失明等）发生率差异也均无统计学意义，但布地奈德组的病死率高于安慰剂组［19.9%（82/413）与14.5%（58/400），RR=1.37，95%CI：1.01~1.86，P=0.04］，具体原因还需进一步研究。一项在英国和爱尔兰开展的相关研究将雾化吸入布地奈德组和全身应用激素组的52例早产儿随访至7岁，结果发现组间智力低下或脑性瘫痪等神经运动发育情况差异均无统计学意义［27］。有研究随访了欧洲新生儿吸入性糖皮质激素研究的布拉格队列中的59例超早产儿，结果发现生后早期雾化吸入布地奈德能轻度改善患儿的肺功能，降低2岁内慢性呼吸系统疾病的发生率［30］。为探究生后使用糖皮质激素对早产儿脑结构的影响，一项纳入11项研究的meta分析显示，全身性应用糖皮质激素对早产儿脑结构改变可能有一定影响，但未检索到有研究分析雾化吸入糖皮质激素与脑结构改变的关系［31］。因此有研究认为，鉴于早产儿BPD需要长时间呼吸支持，长时间呼吸支持也是中长期神经系统发育障碍的独立危险因素之一，因此权衡利弊，建议出生1周后的BPD高危早产儿可以考虑给予雾化吸入糖皮质激素［32］。由于雾化吸入布地奈德的短期和远期随访数据不足，故目前尚无明确结论。

七、其他激素也有相关研究关注雾化吸入其他糖皮质激素对早产