骨髓纤维化诊疗实践指南

骨髓纤维化诊疗实践指南一、概述骨髓纤维化（Myelofibrosis,MF）是一种以骨髓造血组织中胶原纤维增生为主要特征的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。其病理生理过程涉及造血干细胞的克隆性异常，导致细胞因子释放失衡，进而刺激骨髓基质中成纤维细胞的增殖和胶原纤维的沉积，最终造成正常造血功能的衰竭，并可能出现髓外造血，尤以脾脏肿大为显著特征。MF可分为原发性骨髓纤维化（PMF）和继发性骨髓纤维化，后者可由真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）转化而来。MF的自然病程个体差异较大，从无症状的惰性过程到快速进展伴显著症状、血细胞减少、器官肿大及向急性白血病转化不等。因此，准确的诊断、细致的预后评估以及个体化的治疗策略对于改善患者生活质量和延长生存期至关重要。二、诊断要点与评估（一）诊断标准MF的诊断主要依据临床表现、血液学检查、骨髓形态学、病理学以及分子遗传学检测。目前广泛采用的是世界卫生组织（WHO）的诊断标准，其核心要素包括：1.主要标准：*存在巨核细胞增生和异型巨核细胞，常伴有网状纤维和（或）胶原纤维增生（至少达到MF-1级）。*不符合真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症或骨髓增生异常综合征等其他髓系肿瘤的诊断标准。*存在JAK2、CALR或MPL基因突变，或不存在这些突变时，存在其他克隆性标记（如ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/2、SRSF2、SF3B1等），或不存在克隆性标记时，排除继发性骨髓纤维化。2.次要标准（需满足至少2项）：*贫血或外周血出现幼红、幼粒细胞。*脾脏肿大。*血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。*外周血白细胞增多（>11×10⁹/L）。临床实践中，骨髓活检是确诊MF及评估纤维化程度的金标准。典型的骨髓病理表现为骨髓造血组织减少，脂肪组织增多，大量网状纤维和（或）胶原纤维增生，巨核细胞形态异常、呈簇状分布。（二）鉴别诊断MF需与多种可导致骨髓纤维化的疾病相鉴别，包括：*继发性骨髓纤维化：如慢性感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤骨髓转移、长期暴露于某些化学物质或放射等。*其他骨髓增殖性肿瘤：如PV、ET晚期可出现骨髓纤维化表现，需结合病史、既往检查结果及分子标志综合判断。*急性白血病：尤其是急性巨核细胞白血病，有时也可伴明显纤维化。（三）预后评估准确的预后评估是制定个体化治疗策略的基础。目前常用的预后评分系统包括：1.国际预后积分系统（IPSS）：适用于初诊PMF患者，基于年龄、血红蛋白水平、白细胞计数、外周血原始细胞比例和全身症状进行评分，将患者分为低危、中危-1、中危-2和高危四个风险组。2.动态国际预后积分系统（DIPSS）及DIPSS-Plus：在IPSS基础上，DIPSS更强调动态评估，DIPSS-Plus则进一步纳入了血小板计数、细胞遗传学异常等因素，能更精确地预测生存期。3.基因突变预后模型：随着分子生物学研究的深入，越来越多的基因突变（如ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2等）被发现与不良预后相关，可作为传统评分系统的补充。此外，患者的症状负荷（如通过骨髓增殖性肿瘤症状评估量表MPN-SAF评估）也是重要的评估内容，直接影响患者的生活质量和治疗选择。三、治疗策略与实践MF的治疗目标是缓解症状、改善生活质量、延缓疾病进展、延长生存期，并尽可能治愈。治疗方案的选择需根据患者的预后风险分层、年龄、身体状况、合并症以及患者意愿进行个体化制定。（一）支持治疗与症状管理支持治疗是MF治疗的基础，贯穿于疾病全程：1.贫血管理：*输血治疗：对于重度贫血（血红蛋白<80-90g/L）且有明显症状者，输注红细胞悬液是主要的支持手段。*促红细胞生成素（EPO）类似物：对于血清EPO水平较低、无明显脾肿大的贫血患者可试用。*免疫调节剂：如沙利度胺、来那度胺，对部分患者可能有效，尤其是合并血小板减少者，但需注意其致畸、神经毒性等副作用。*雄激素：如达那唑，可用于部分患者，但需监测肝功能及男性化副作用。2.脾脏肿大的处理：*脾脏肿大常导致腹胀、早饱、脾区疼痛等症状，严重影响生活质量。*药物治疗：JAK抑制剂是目前治疗MF相关脾肿大和全身症状最有效的药物。*脾切除术：适用于药物治疗无效、严重脾肿大伴明显症状、脾功能亢进导致严重血细胞减少且输血量依赖的患者。但手术风险较高，术后可能出现严重感染、门静脉血栓等并发症，需严格掌握适应证。*脾区放疗：可短期缓解脾肿大相关症状，但疗效维持时间短，且可能加重血细胞减少，一般用于姑息治疗或术前暂时缩小脾脏。3.其他症状管理：对于发热、盗汗、体重下降等全身症状，以及骨痛、瘙痒等，JAK抑制剂也有一定疗效。对于高尿酸血症和痛风，可给予别嘌醇等治疗。（二）针对疾病本身的系统性治疗1.JAK抑制剂：*作用机制：通过抑制JAK-STAT信号通路，减轻细胞因子介导的炎症反应和骨髓纤维化进程，从而缓解脾肿大和全身症状。*常用药物：如芦可替尼，是目前国内获批用于治疗中高危MF的一线药物。其常见副作用包括血细胞减少（贫血、血小板减少）、感染风险增加等，需密切监测血常规并根据情况调整剂量。*疗效：能显著缩小脾脏体积，改善全身症状，提高生活质量，但对骨髓纤维化本身的逆转作用有限，也不能治愈MF。2.羟基脲：对于无明显症状的早期患者，或用于控制白细胞和血小板增多，缩小脾脏（疗效有限）。3.干扰素α：对部分患者可能有效，尤其是年轻、低危、有一定造血功能储备的患者，但耐受性较差，长期应用受限。（三）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT是目前唯一可能治愈MF的方法。*适应证：主要推荐用于中高危、特别是高危患者，年龄一般不超过65-70岁，身体状况良好，有合适供者。*风险与获益：移植相关并发症和死亡率较高，需仔细评估患者的移植风险和获益。预处理方案的选择、供者选择（HLA配型相合的同胞供者或无关供者）等均需由经验丰富的移植团队综合决定。（四）探索性治疗对于常规治疗无效或进展的患者，可考虑参加临床试验，探索新的治疗药物或方法，如新型JAK抑制剂、其他信号通路抑制剂、抗纤维化药物、靶向治疗、免疫治疗等。四、长期管理与随访MF是一种慢性进展性疾病，需要长期规范化的随访和管理：1.定期复查：包括血常规、血生化、骨髓穿刺及活检（根据病情变化和治疗反应决定频率）、腹部超声/CT评估脾脏大小、必要的分子遗传学监测等。2.疗效评估：不仅要评估血液学指标、脾脏大小的变化，更要关注患者症状负荷的改善和生活质量的提高。3.并发症防治：密切监测感染、出血、血栓形成、第二肿瘤（如皮肤癌）等并发症的发生。4.患者教育与心理支持：向患者普及疾病知识，指导其自我监测症状，保持良好的生活习惯，并提供必要的心理疏导，帮助患者积极应对疾病。5.多学科协作：MF的诊疗常需要血液科、病理科、影像科、移植科、放疗科等多学科团队的协作，以提供最佳的综合治疗方案。五、结语与展望骨髓纤维化的诊疗近年来取得了显著进展，特别是JAK抑制剂的应用极大地改善了患者的生活质量。然而，MF仍是一种不可治愈的恶性疾病，其治疗仍面临诸多挑战，如疾病进展的控制、骨髓纤维化的逆转、allo-HSCT的风险降低等。随着对MF发病机制