骨髓增殖性肿瘤2025年CSCO指南

骨髓增殖性肿瘤2025年CSCO指南骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病，主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）及其他少见亚型（如慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病等）。2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）MPN指南在参考国际最新研究进展（如2023年ELN、NCCN更新）及中国人群真实世界数据的基础上，结合国内诊疗现状，对诊断标准、危险分层、治疗策略及随访管理进行了系统性更新，重点强化分子生物学检测的精准应用、靶向药物的个体化选择及特殊人群的全程管理。一、诊断标准与分子分型（一）核心诊断原则MPN的诊断需遵循“多参数整合”原则，需结合临床表现、血常规、骨髓形态学、细胞遗传学及分子生物学检测结果，排除继发性或反应性造血异常。2025版指南强调分子标志物在诊断中的核心地位，明确JAK2、CALR、MPL突变作为PV、ET、PMF（合称经典型MPN）的主要克隆性标记，新增对LNK（SH2B3）、CBL、NRAS/KRAS等突变的检测建议（尤其在三阴性MPN中），以提高克隆性鉴别能力。（二）各亚型诊断要点1.真性红细胞增多症（PV）诊断需满足3项主要标准或2项主要标准+1项次要标准：-主要标准：①男性血红蛋白（Hb）>165g/L或女性Hb>160g/L（或红细胞压积Hct>49%/48%），或有红细胞容量增加证据；②骨髓活检显示红系、粒系、巨核系三系增生；③JAK2V617F突变或JAK2外显子12突变阳性。-次要标准：内源性红细胞集落（EEC）形成或血清EPO水平低于正常参考值下限。需特别注意排除继发性红细胞增多（如高原居住、心肺疾病、促红素分泌肿瘤等），推荐检测血清EPO水平及血氧饱和度，必要时行影像学检查（如胸腹CT）排查肿瘤。2.原发性血小板增多症（ET）诊断需满足4项标准：-①血小板计数（PLT）持续≥450×10⁹/L；②骨髓活检显示巨核系增生为主（巨核细胞体积增大、分叶成熟），无显著粒系或红系增生，网状纤维极少（MF-0或MF-1）；③符合经典型MPN诊断（JAK2、CALR或MPL突变阳性），或无克隆性标记但排除反应性血小板增多（如感染、炎症、肿瘤、缺铁等）；④无PV、PMF、CML或其他髓系肿瘤证据。强调对“灰区”病例的鉴别，如PLT≥450×10⁹/L但合并轻度Hb升高（男性160-165g/L，女性155-160g/L）时，需结合JAK2突变负荷（VAF>50%更支持PV）及骨髓红系比例（红系占比>30%提示PV）综合判断。3.原发性骨髓纤维化（PMF）诊断需满足3项主要标准+1项次要标准：-主要标准：①骨髓活检显示网状纤维/胶原纤维增多（MF-2或MF-3）；②存在JAK2、CALR或MPL突变（或其他克隆性标记如ASXL1、SRSF2、IDH1/2）；③排除PV、ET、CML或其他髓系肿瘤。-次要标准：①贫血（Hb<正常参考值下限）；②脾大（左肋缘下可触及）；③外周血出现幼粒-幼红细胞；④血清LDH升高；⑤体质性症状（体重下降>10%、盗汗、发热）。新增对“前驱期PMF（pre-PMF）”的诊断路径，即骨髓MF-1但存在巨核系异型性（核分叶减少、云雾状染色质）及JAK2/CALR/MPL突变，且排除ET转化可能。二、危险分层与治疗策略（一）真性红细胞增多症（PV）PV的危险分层基于血栓风险，分为低危（年龄<60岁，无血栓史，无心血管危险因素）、中危（年龄≥60岁或有心血管危险因素但无血栓史）、高危（有血栓史或合并糖尿病/严重高血压）。治疗目标为预防血栓事件（首位）、控制血细胞计数、改善生存质量并延缓向骨髓纤维化（MF）或急性髓系白血病（AML）转化。-低危患者：首选低剂量阿司匹林（75-100mg/d，无出血风险者）联合定期静脉放血（初始每2-4周放血200-400ml，目标Hct男性≤45%、女性≤42%；维持期每3-6个月监测Hct）。不推荐降细胞治疗作为一线，仅当放血不耐受（如频繁晕厥）或Hct难以控制时考虑羟基脲（起始剂量500-1000mg/d，目标PLT<450×10⁹/L、WBC≥3.0×10⁹/L）。-中高危患者：降细胞治疗为核心，首选羟基脲（目标PLT<450×10⁹/L，WBC≥3.0×10⁹/L，Hct达标），需监测骨髓抑制（WBC<2.5×10⁹/L或PLT<100×10⁹/L时减量/停药）及长期安全性（第二肿瘤风险）。羟基脲不耐受或无效（Hct持续>45%、PLT>1000×10⁹/L或出现脾大/症状）者，推荐聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α，起始剂量90μg/周，皮下注射，逐步调整至135-180μg/周），其分子缓解率（JAK2VAF下降≥50%）可达30%-40%，且无致瘤性风险。对于合并脾大（左肋下>5cm）或顽固性瘙痒/骨痛的患者，可考虑芦可替尼（JAK1/JAK2抑制剂，起始剂量10mgbid，根据PLT调整：PLT100-200×10⁹/L时5mgbid，PLT50-100×10⁹/L时2.5mgbid），其可缩小脾脏、改善症状，但需警惕贫血/血小板减少（约30%患者需输血或减量）。（二）原发性血小板增多症（ET）ET的危险分层结合血栓/出血风险及疾病进展风险。血栓风险因素包括年龄≥60岁、血栓史、JAK2突变阳性、心血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟）；出血风险因素包括PLT>1500×10⁹/L（获得性vWD风险）、既往出血史；进展风险因素包括ASXL1/SRSF2突变、贫血或脾大。-低危患者（无血栓/出血风险因素）：推荐观察或单药阿司匹林（75-100mg/d），需定期监测PLT（每3-6个月）及血常规。-中危患者（有1-2个风险因素）：阿司匹林联合降细胞治疗（首选羟基脲，起始剂量500mg/d，目标PLT<450×10⁹/L）。羟基脲不耐受（如皮肤溃疡、骨髓抑制）者，可换用Peg-IFN-α（起始90μg/周，逐步加量），其对CALR突变患者分子应答更优（CALR型ET的Peg-IFN-α分子缓解率约50%vsJAK2型的30%）。-高危患者（血栓史、PLT>1000×10⁹/L或合并高危突变）：强化降细胞治疗，优先选择羟基脲或Peg-IFN-α；若PLT持续>1500×10⁹/L且出血风险高（如鼻出血、胃肠道出血），可短期使用阿那格雷（起始0.5mgqid，目标PLT<600×10⁹/L），但需严格监测心血管事件（阿那格雷可能诱发心悸、心衰，禁用于中重度心衰患者）。（三）原发性骨髓纤维化（PMF）PMF的危险分层采用mDIPSS+评分（基于年龄、Hb、WBC、PLT、外周血原始细胞比例、体质性症状及基因突变如ASXL1、SRSF2、IDH1/2），分为极低危（0分）、低危（1分）、中危（2-3分）、高危（≥4分）。治疗目标根据危险度分层：极低/低危患者以症状控制和支持治疗为主；中/高危患者需延缓疾病进展、改善生存（优先考虑芦可替尼或异基因造血干细胞移植，allo-HSCT）。-极低/低危患者：-贫血管理：Hb<100g/L且有症状者，可试用促红素（ESA，如darbepoetinα200μg/周，有效率约20%）；无效或依赖输血者，加用达那唑（600-800mg/d，注意肝功能）或罗特西普（luspatercept，1.0-1.25mg/kgq3周，对环状铁粒幼细胞增多者更有效）；铁过载（血清铁蛋白>1000μg/L）需铁螯合治疗（去铁胺或去铁酮）。-脾大/症状控制：轻度脾大（左肋下<5cm）且无症状者观察；中重度脾大（左肋下≥5cm）或有腹部胀痛、早饱者，首选芦可替尼（起始剂量根据PLT调整：PLT≥100×10⁹/L时15mgbid，50-99×10⁹/L时5-10mgbid），其可使70%患者脾脏缩小≥35%，并改善MF相关症状（MF-SAF总症状评分降低≥50%）。-中/高危患者：-芦可替尼为一线治疗，推荐用于所有中危2/高危患者（mDIPSS+≥3分），无论是否有脾大。治疗3个月后评估反应：脾脏缩小≥35%且症状改善为部分缓解（PR），需维持治疗；无缓解（脾脏无缩小或症状无改善）者，考虑换用fedratinib（JAK2抑制剂，400mg/d，注意Wernicke脑病预防）或参加新药临床试验（如JAK2/IRAK1抑制剂、PI3Kδ抑制剂）。-allo-HSCT是唯一可能治愈PMF的手段，推荐用于年龄≤65岁、mDIPSS+高危或中危2伴不良突变（如ASXL1、SRSF2）患者。预处理方案首选非清髓性（如氟达拉滨+白消安），以降低移植相关死亡率（TRM，约15%-20%）。移植前需控制脾大（芦可替尼桥接）及纠正贫血（输血支持）。-特殊类型PMF：-血小板减少型PMF（PLT<100×10⁹/L）：首选pacritinib（200mgbid，III期PERSIST-2研究显示其可缩小脾脏并改善症状，且对PLT影响较小）；-贫血型PMF（Hb<100g/L）：可选用momelotinib（100mg/d，III期SIMPLIFY-2研究显示其改善贫血（Hb升高≥1.5g/dL率25%）及症状的双重获益）；-急变期PMF（外周血或骨髓原始细胞≥20%）：按AML方案治疗（如去甲基化药物联合阿糖胞苷），缓解后尽快行allo-HSCT。三、支持治疗与全程管理（一）症状管理-瘙痒：约30%PV/ET患者出现顽固性瘙痒（尤其温水浴后），首选H1受体拮抗剂（如西替利嗪10mg/d），无效者加用芦可替尼（5-10mgbid）或加巴喷丁（起始300mg/d，逐步加量至900-1200mg/d）。-骨痛/关节痛：多与高尿酸血症或髓外造血有关，推荐别嘌醇（300mg/d）控制尿酸，疼痛明显者短期使用非甾体抗炎药（如塞来昔布200mgbid，注意胃肠道风险）。-体质性症状（发热、盗汗、体重下降）：提示疾病活动或进展，需评估是否存在感染（如结核、真菌），排除后予芦可替尼或糖皮质激素（泼尼松0.5mg/kg/d，短期使用）。（二）血栓与出血预防-血栓预防：所有无出血禁忌的MPN患者均应长期服用低剂量阿司匹林（75-100mg/d），高危患者（如JAK2突变阳性、既往血栓史）可联合降细胞治疗使PLT<450×10⁹/L（ET）或Hct<45%（PV）。-出血管理：PLT>1500×10⁹/L时易发生获得性vWD（vWF多聚体减少），表现为黏膜出血（鼻出血、牙龈出血），需暂停阿司匹林，予去氨加压素（DDAVP，0.3μg/kg静注）或输注冷沉淀；PLT<50×10⁹/L时予血小板输注（维持PLT≥20×10⁹/L）。（三）特殊人群管理-妊娠MPN患者：妊娠期间MPN进展风险增加（尤其JAK2突变阳性者），需多学科协作。PV患者以放血治疗为主（维持Hct<38%），避免羟基脲（致畸）；ET患者首选低分子肝素（LMWH，如依诺肝素40mg/d）抗凝，Peg-IFN-α（妊娠B类药物）可用于中高危患者（需知情同意）；PMF患者妊娠极罕见，建议终止妊娠（疾病进展风险高）。-老年患者（≥75岁）：优先选择低毒性方案（如Peg-IFN-α替代羟基脲，避免阿那格雷），芦可替尼起始剂量减半（5-10mgbid），密切监测贫血/感染风险。-合并症患者：合并心血管疾病者避免阿那格雷（增加心律失常风险）；合并肝肾功能不全者调整药物剂量（如芦可替尼在肌酐清除率<30ml/min时禁用）。四、监测与随访所有MPN患者需建立长期随访档案，随访频率根据危险度分层：低危患者每3-6个月，中高危患者每1-3个月。监测内容包括：-血常规：PLT、Hb、WBC（PV/ET需重点监测Hct，PMF需关注原始细胞比例）；-骨髓检查：每年1次骨髓活检（评估纤维化程度及细胞形态），高危患者每6个月1次；-分子检测：每6-12个月检测JAK2/CALR/MPL突变负荷（VAF），评估分子反应（如PV的VAF下降≥50%为部分分子反应，VAF转阴为完全分子反应）；-