碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染诊治指南（2026版）

碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染诊治指南（2026版）前言碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（Carbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa，CRPA）是医院获得性感染的重要病原体，尤其多见于结构性肺病、长期住院或曾接受广谱抗菌药物治疗的患者，常表现为多重耐药特征，导致治疗困难、患者病死率显著升高，对临床诊疗和医院感染防控构成严重挑战。WHO和美国疾病控制中心（CDC）均将碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）的危险级别确定为首要等级，而CRPA作为CRO的重要组成部分，其感染的规范化诊治与防控尤为关键。为规范我国CRPA感染的临床管理，提升诊治的标准化与精准化水平，中华医学会细菌感染与耐药防治分会、中国医药教育协会感染性疾病专业委员会组织多学科专家，遵循国际指南制订规范与推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）方法，结合我国临床实践特点和最新循证医学证据，制订本指南。本指南聚焦CRPA感染诊断与治疗的核心环节，系统回答临床关键问题，为各级医疗机构临床医师提供实践指导，强调以精准检测为前提、以患者个体情况为基础的个体化综合治疗，以期改善CRPA感染患者的临床结局，并促进抗菌药物的合理使用，遏制耐药性的传播与发展。本指南检索范围涵盖中国知网、万方数据库、PubMed、Embase等中外权威数据库，检索时间自建库至2025年2月11日，纳入系统综述、随机对照试验及观察性研究等高质量文献，经多轮专家讨论与投票达成共识（每条推荐意见共识度≥75%），计划于2027年评估最新研究证据及临床需求，必要时进行更新。一、定义与耐药机制1.1定义碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）是指对碳青霉烯类抗生素（包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南等）耐药的铜绿假单胞菌；难治性耐药铜绿假单胞菌（DTRPA）是指对哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星和环丙沙星均耐药的铜绿假单胞菌，CRPA包含DTRPA范畴。1.2耐药机制CRPA的耐药机制复杂，主要涉及四大类，常以多种机制协同作用导致多重耐药，具体如下：产碳青霉烯酶：这是CRPA耐药的重要机制之一，我国以A类酶中的KPC和B类金属β-内酰胺酶（MBL）中的VIM、IMP为主。MBL以Zn²⁺为主要配体，可水解包括碳青霉烯类在内的多种β-内酰胺类药物，其编码基因多位于质粒、转座子或I类整合子上，易导致耐药性在细菌间传播。外膜通透性下降：铜绿假单胞菌外膜上的微孔蛋白OprD2是除美罗培南外大多数碳青霉烯类药物进入细菌胞内的主要特异性通道，当OprD2缺失或功能异常时，会显著降低碳青霉烯类药物的胞内浓度，导致细菌耐药。主动外排泵过度表达：铜绿假单胞菌的耐药-节结化-细胞分化（RND）转运蛋白家族（如MexAB-OprM、MexCD-OprJ等）过度表达时，会主动将胞内的抗菌药物排出体外，降低胞内药物浓度，引发耐药。生物膜形成：铜绿假单胞菌可通过群体感应（QS）系统形成生物膜，生物膜能显著降低抗菌药物的渗透效率，同时保护细菌免受宿主免疫细胞的清除，从而降低抗菌治疗效果。此外，抗菌药物的不合理使用、医疗机构感染防控措施不当等外部因素，会加速CRPA的产生与传播。中国细菌耐药监测网（CHINET2022）数据显示，临床分离的铜绿假单胞菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率分别为22.1%和17.6%，且过去十年间我国CRPA耐药率呈上升趋势。二、流行病学与高危因素2.1流行病学特征CRPA广泛存在于自然界及医疗环境中，可定植于人类呼吸道、胃肠道和皮肤黏膜等部位，主要引起医院获得性感染，其发病率在全球范围内呈急速上升趋势。在我国，铜绿假单胞菌在临床分离菌株中位居第四（占比8.03%），仅次于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌，其中CRPA占比逐年升高，部分地区CRPA产碳青霉烯酶率已高达15%~30%。CRPA的传播途径主要为接触传播，包括患者之间、患者与医护人员之间、患者与被污染的医疗设备（如呼吸机、导尿管、静脉导管等）之间的传播；此外，环境表面的污染（如病房门把手、床栏、医疗器械表面）也可能成为传播媒介，导致医院内交叉感染。ST235是CRPA的最高危克隆，在我国及世界范围内广泛分布，是导致CRPA感染暴发的主要菌株类型。2.2高危因素具备以下高危因素的患者，发生CRPA感染的风险显著升高，临床需重点关注：抗菌药物暴露史：既往使用碳青霉烯类、广谱头孢菌素、喹诺酮类等抗菌药物，尤其是长期（≥7天）或不合理使用，是导致CRPA感染的最主要高危因素，会诱导细菌耐药性产生。医疗相关侵入性操作：接受气管插管、机械通气、中心静脉置管、导尿、血液透析、手术（尤其是腹部、胸部手术）等侵入性操作，会破坏人体天然防御屏障，为CRPA的入侵提供途径。基础疾病与免疫状态：患有结构性肺病（如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺纤维化）、糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化、肾功能衰竭、免疫功能低下（如长期使用激素、免疫抑制剂、器官移植受者）等基础疾病的患者，机体抵抗力薄弱，易发生CRPA定植与感染。医疗环境相关因素：长期住院（尤其是入住重症医学科、呼吸内科、烧伤科等科室）、接受长期护理、频繁更换抗菌药物方案的患者，接触CRPA的概率显著增加。三、临床表现CRPA感染的临床表现与感染部位密切相关，无特异性，与敏感铜绿假单胞菌感染的临床表现相似，但病情更重、进展更快，治疗效果更差，易出现重症感染甚至感染性休克。常见感染部位及临床表现如下：3.1肺部感染这是CRPA感染最常见的部位，多见于机械通气患者或有慢性肺部基础疾病的患者。临床表现为发热（多为高热，部分患者可出现低热或体温不升）、咳嗽、咳黄绿色脓痰（部分患者可伴有血丝或铁锈色痰）、胸闷、气短、呼吸困难，严重时可出现呼吸衰竭、感染性休克。肺部影像学检查可见肺部浸润影、实变影、胸腔积液等表现。3.2尿路感染多见于留置导尿管的患者，临床表现为尿频、尿急、尿痛、下腹部坠胀，尿液浑浊、有异味，部分患者可出现发热。严重时可出现肾盂肾炎，表现为腰痛、高热、寒战，甚至出现肾功能损伤。3.3血流感染多由中心静脉置管、皮肤软组织感染或肺部感染播散引起，病情凶险，病死率高。临床表现为突发高热、寒战、全身乏力、头晕、头痛，部分患者可出现皮疹、肝脾肿大，严重时可出现感染性休克、多器官功能衰竭。血培养可检出CRPA。3.4其他部位感染包括皮肤软组织感染（表现为局部红肿、疼痛、化脓，多见于烧伤患者或皮肤破损者）、腹腔感染（表现为腹痛、腹胀、发热、腹膜刺激征，多见于腹部手术患者或肝硬化腹水患者）、中枢神经系统感染（表现为头痛、呕吐、颈项强直、意识障碍，多见于颅脑手术或腰椎穿刺患者）等，均可能出现相应部位的典型症状，且病情多较严重。四、诊断CRPA感染的诊断需结合患者的高危因素、临床表现、实验室检查（尤其是病原学检查）进行综合判断，核心是明确病原学诊断，区分定植与感染，避免过度治疗或治疗不足。4.1临床诊断对于具备CRPA感染高危因素的患者，出现上述相应部位感染的临床表现，且排除其他病原体感染（如细菌、真菌、病毒等）后，可作出CRPA感染的临床诊断。需注意区分CRPA定植与感染：定植是指患者体内检出CRPA，但无相应的感染临床表现、炎症指标正常，此时无需进行抗菌治疗；感染是指定植的CRPA引发机体炎症反应，出现临床表现及炎症指标升高，需及时进行抗菌治疗。4.2实验室诊断4.2.1常规实验室检查感染患者可出现血常规白细胞计数升高（或降低，多见于免疫功能低下患者）、中性粒细胞比例升高、C反应蛋白（CRP）升高、降钙素原（PCT）升高，可辅助判断感染严重程度。根据感染部位不同，可进行尿常规、痰液常规、腹腔积液常规、脑脊液常规等检查，均可见相应的炎症改变。4.2.2病原学检查病原学检查是CRPA感染确诊的金标准，包括标本采集、分离培养、药敏试验及碳青霉烯酶检测，具体要求如下：标本采集：应在开始抗菌治疗前，及时采集感染部位的合格微生物标本（如痰液、尿液、血液、脓液、腹腔积液、脑脊液等），新入院患者最佳采集时机为入院当天首剂抗菌药物使用前，短时间内重复采集同一类型标本送检通常无意义；初始抗菌治疗无效或效果不明显的患者，应在变更抗菌治疗方案前采样送检。尽量提高无菌部位标本送检比例，除血液、脑脊液等注入血培养瓶的无菌标本外，不建议在凌晨留取标本（包括下呼吸道标本、尿液和体液等），避免因标本处理不及时导致检测结果误差。各级医疗机构临床微生物实验室应具备24小时接收、处理微生物标本的能力。分离培养：将采集的标本接种于相应的培养基（如麦康凯培养基、血琼脂培养基），35~37℃培养18~24小时，铜绿假单胞菌在培养基上可形成特征性菌落（如绿色、金属光泽菌落），结合生化试验（如氧化酶试验阳性、能利用葡萄糖发酵等）可初步鉴定。药敏试验：采用纸片扩散法、稀释法（微量肉汤稀释法、琼脂稀释法）检测CRPA对各类抗菌药物的敏感性，重点检测碳青霉烯类、多黏菌素类、头孢他啶/阿维巴坦等药物的最低抑菌浓度（MIC），为抗菌药物选择提供依据。药敏试验结果判断需遵循临床和实验室标准协会（CLSI）或欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）的标准。碳青霉烯酶检测：推荐实施碳青霉烯酶表型或基因型检测，可早期指导临床抗菌药物选择，尤其是临床微生物室无法开展有效抗菌药物药敏试验时（低把握度证据，弱推荐）。我国部分地区CRPA产碳青霉烯酶率较高，应尽可能进行碳青霉烯酶检测；碳青霉烯酶检出率较低的地区，可根据患者具体情况及医疗机构检测条件决定。对于重症感染患者，建议尽早检测。基层医院可优先采用改良霍奇试验（MHT）等低成本方法进行碳青霉烯酶表型检测；基因型检测可采用PCR、测序等方法，明确碳青霉烯酶的类型（如VIM、IMP、KPC等）。临床医师应结合患者感染临床表现、炎症指标、抗菌治疗效果，以及微生物标本采集部位、采样方法、分离菌种类及药敏试验结果等，综合判断临床分离菌是否为感染致病菌。对于正在使用广谱抗菌药物治疗、非无菌部位检出CRPA但感染征象或炎症指标已改善的患者，倾向于判定为非感染责任菌；无菌部位标本检出CRPA时，需排除污染后确认致病菌，必要时重新规范采集标本送检。五、治疗CRPA感染的治疗原则：以精准病原学检测为基础，结合患者感染部位、病情严重程度、耐药机制及肝肾功能状态，选择敏感抗菌药物，实施个体化治疗；优先选择单药治疗（适用于轻中度感染），重症感染可考虑联合治疗；同时加强支持治疗、控制基础疾病、清除感染灶，提高治疗成功率；严格遵循抗菌药物使用规范，避免不合理用药，遏制耐药性发展。5.1抗菌药物选择CRPA对多种抗菌药物耐药，可选药物有限，主要包括多黏菌素类、头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、氨曲南（仅对产金属β-内酰胺酶的CRPA有效）、喹诺酮类（部分敏感菌株）、氨基糖苷类（部分敏感菌株）等，具体选择需结合药敏试验结果，常用药物如下：5.1.1多黏菌素类包括多黏菌素B、多黏菌素E（黏菌素），是治疗CRPA感染的核心药物之一，对绝大多数CRPA敏感，尤其适用于重症感染或其他药物耐药的患者。多黏菌素类药物主要作用于细菌细胞膜，破坏细胞膜完整性，发挥杀菌作用。用法用量：多黏菌素B，静脉滴注，成人每日1.5~2.5mg/kg（以纯药计），分2次给药，疗程根据感染部位及病情严重程度调整，一般为7~14天；黏菌素，静脉滴注，成人每日100~150万U，分2次给药，需根据肾功能调整剂量（肾功能不全患者需减量）。注意事项：多黏菌素类药物具有肾毒性和神经毒性，用药期间需密切监测肾功能（血肌酐、尿素氮）和神经系统症状（如头晕、麻木、无力等），避免与其他肾毒性药物（如氨基糖苷类、万古霉素）联用；同时需注意药物的剂量与疗程，避免过量使用。5.1.2头孢他啶/阿维巴坦头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的复方制剂，阿维巴坦可抑制多种β-内酰胺酶（包括碳青霉烯酶），对产酶型CRPA具有良好的抗菌活性，适用于轻中度至重度CRPA感染（如肺部感染、血流感染、尿路感染等）。用法用量：静脉滴注，成人每次2.5g（头孢他啶2g+阿维巴坦0.5g），每8小时1次，疗程一般为7~14天；肾功能不全患者需根据肾功能情况调整给药间隔。注意事项：对头孢类药物过敏者禁用；用药期间需监测过敏反应、肾功能及凝血功能，避免与其他具有出血风险的药物联用。5.1.3其他可选药物头孢洛扎/他唑巴坦：头孢洛扎为第三代头孢菌素，与他唑巴坦联用，对部分CRPA具有抗菌活性，适用于敏感CRPA引起的中重度感染，用法用量需根据感染部位及肾功能调整。氨曲南：仅对产金属β-内酰胺酶的CRPA有效，对不产酶的CRPA耐药，适用于产酶型CRPA引起的轻度至中度感染，常与其他药物联用，避免单药使用。喹诺酮类：左氧氟沙星、环丙沙星等，仅对部分CRPA敏感，需根据药敏试验结果选择，避免盲目使用；用药期间需监测胃肠道反应、肌腱损伤及心脏QT间期延长等不良反应。氨基糖苷类：阿米卡星、妥布霉素等，对部分CRPA敏感，常与其他药物联合使用（如多黏菌素类），增强抗菌效果；具有肾毒性和耳毒性，用药期间需监测肾功能和听力。5.2抗菌药物联合治疗目前尚无足够循证证据支持CRPA感染抗菌药物联合使用的临床效果和病原微生物学优势优于单药治疗，需严格把握联合治疗指征。联合治疗指征：重症CRPA感染（如血流感染、重症肺部感染、感染性休克）；单