双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展2024

双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展2024(全文)

在我国，多数胃癌病人在初诊时已处于晚期阶段，药物治疗是其主要选择。

2010年，ToGA研究结果发现，靶向人类表皮生长因子受体2(human

epidermalgrowthfactorreceptor2,ERBB2,亦称HER2)；台疗［曲

妥珠单抗(Trastuzumab)］联合化疗可显施长晚期HER2阳性胃癌病

人的生存期［1L但此后十余年，靶向治疗在胃癌中的应用发展遇到瓶颈。

直至抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)出现。ADC

是由识别单克隆抗体、连接子及细胞毒载药三部分组成［2；抗体成分通

过特异性识别靶细胞上的抗原，促进抗原-抗体偶联物的形成，进而发挥抗

肿瘤作用。相对于传统靶向药物，ADC类药物兼具〃靶向〃和〃细胞毒〃

作用，在肿瘤的精准杀伤和毒副反应上具有较大的优势。

目前，抗程序性死亡受体1(programmeddeathprotein1,

PD-1)及其配体(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗体联合化

疗已成为晚期胃癌标准一线治疗方案［3-4］然而，由于免疫细胞可同时

共表达其他免疫检查点分子，限制了抗PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤疗效

［5L基于此，越来越多的临床研究聚焦探索协同靶向多种免疫检查点在

晚期胃癌治疗中的应用价值。双特异性抗体(bispecificantibodys,BsAbs)

能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，将T细胞引导至肿瘤细胞，促进免疫细

胞的直接杀伤作用，如靶向PD-1/抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4

(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4(体AK104

等。因此，BsAbs在增强抗肿瘤疗效的同时，降低了毒副反应与脱靶效应。

本文对双免治疗及ADC在晚期胃癌治疗中的应用进展做一综述。

1双免治疗在胃癌中的应用

1.1抗PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合

1.1.1作用机制CTLA-4和PD-1在不同阶段的免疫调控中发挥作

用。PD-1主要在免疫应答阶段调节外周组织效应T细胞；而CTLA-4主

要在淋巴结中发挥作用，在T细胞初始激活后的早期阶段表达,进而在免

疫反应的早期阶段抑制T细胞的活化［6］。CTLA-4在调节性T细胞

(regulatoryTcellsJreg)中组成性表达，参与外周免疫耐受调节［71

此外，CTLA-4抗体可以通过增加T细胞多样性与克隆、重塑T细胞受体

(Tcellreceptor,TCR)库，诱导机体长期免疫记忆功能，发挥持久性

抗肿瘤生长作用［8-10L因此，同时靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1信号

通路在机制上存在互补，二者联合可以增加T细胞增殖，促进干扰素丫和

颗粒酶B等细胞因子的释放，抑制Treg功能，增强抗肿瘤免疫［111

1.1.2临床应用PD-1抗体纳武利尤西抗(Nivolumab,NIVO)

联合CTLA-4抗体伊匹木单抗(Ipilimumab,IPI)治疗最早于2016年

被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于黑色素瘤治疗。关于该组合用

于胃癌治疗的多项临床试验也正在进行中，但结果不一。Checkmate032

研究探索了NIVO联合或不联合IPI在晚期胃癌二线及以上治疗的疗效。

该研究共分为3个队列，分别为NIVO3mg/kg、NIVO1mg/kg联合

IPI3mg/kg(NIV01+IPI3)以及NIVO3mg/kg联合IPI1mg/kg

(NIVO3+IPI1X尽管NIVO1+IPI3组的客观缓解率(overallresponse

rateQRR)最高；NIVO1+IPI3vs.NIVO3+IPI1vs.NIVO3:24%vs.8%

vs.12%)，但其中位总生存期(overallsurvival,OS)与NIVO单药组

相似(6.9个月vs.6.2个月\可能原因之一是PD-L1阳性与高度微卫星

不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)人群比例在NIVO组

较高。同时，2DI级治疗相关不良反应(treatment-relatedadverse

eventsJRAEs)在NIVO1+IPI3队列中也为最高[12；Checkmate649

研究基于Checkmate032研究的结果继续选择了NIVO1+IPI3剂量组，

探索其对比化疗在B麒胃癌一线治疗中有效性和安全性。尽管该研究显示

双免治疗组对比化疗组在生存获益上未显示明显差异(OS:11.7个月vs.

11.8个月)，但在中位缓解持续时间(durationofresponse,DoR)上

具有显著优势(13.8个月vs.6.8个月)[131疗效标记物分析发现Jreg

细胞比例高、趋化因子增高、成纤维细胞和内皮细胞比例低，均与双免疫

治疗更长久的生存相关[14L这些结果提示，双免联合治疗可能延缓胃

癌获得性耐药，但化疗在晚期胃癌治疗中的地位仍不容忽视。n期临床试

验DURIGAST将双免治疗引入胃癌二线化疗(FOLFIRI方案)中，但该试

验亦未能达到4个月无进展生存率的主要终点(57.8%vs.44.7%)，但双

免组1年内疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)显著提高(15.2%

vs.4.3%)[15]oAIOMOONLIGHT研究在一线化疗中引入双免治疗，

并同时探讨化疗与双免联合或序贯时机问题。该研究结果显示，FOLFOX

同时联合NIVO+IPI对比FOLFOX诱导后序贯NIVO+IPI显著提高了6

个月无进展生存率(，但级发生率

60%vs.30%,P=0.0261)2IIITRAEs

也显著增高(70.0%vs.43.3%)［161因此，对于双免联合用药的剂量

组合、使用时机及疗程仍需进一步探讨。

1.1.3靶向PD-1/CTLA4通路BsAbs既往研究结果显示，IPI为

IgGl单克隆抗体，其Fc端可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用

诱导

(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicityZADCC)Treg

细胞凋亡、介导巨噬细胞释放促进腺昔、IL-6、IL-8和IL-10等炎症因子，

参与免疫抑制和免疫不良反应的发生。因此，靶向PD-1与CTLA-4双特

异性抗体AK104在Fc端引入氨基酸点突变以降低效应子功能,在保证抗

原结合与内吞能力的基础上,消除了ADCC等介导的炎症因子的分泌，从

而防止杀伤性免疫细胞的消耗［17L一线治疗中，COMPASSION-15研

究中期分析结果显示，AK104联合化疗相较于单纯化疗组ORR提高16.3%

中位无进展生存期(

(65.2%vs.48.9%)zprogression-freesurvival,

PFS)延长1.7个月(7.0个月vs.5.3个月),中位OS延长4.2个月(15

个月vs.10.8个月);并在预设的所有PD-L1联合阳性评分(CPS)分层

中均展示出一致的获益。此外，AK104联合靶向VEGFR2单克隆抗体

AK109和紫杉醇对比AK109联合紫杉醇二线治疗免疫化疗失败的晚期胃

癌的Ib/II期临床试验结果初步显示，与对照组相比,AK104联合AK109

与紫杉醇显著提高了病人的ORR(48.0%vs.39.3%\中位PFS(6.8个

月vs.5.5个月)和中位OS(12.9个月vs.8.9个月)，同时未观察到难

以控制的不良反应［18L

1.1.4抗PD-1/PD-L1单抗和抗CTLA4单抗联合在特殊人群中的探索

1.1.4.1MSI-H型胃癌双免治疗在特殊人群中的探索也值得进一

步研究。MSI-H由于其高突变负荷、〃热〃肿瘤免疫微环境的特征，是抗

PD-1/PD-L1抗体治疗中较为明确的泛肿瘤疗效标记物。Checkmate649

研究中亚组分析结果发现，在MSI-H病人中，NIVO联合IPI组较单纯化

疗组显著改善病人ORR(70%vs.57%)和OS(未达到vs.10个月)，

死亡风险下降72%[4L但该研究因出现严重不良反应而中止后续入组。

NOLIMIT研究的初步结果显示,NIVO联合低剂量IPI在晚期MSI-H胃

癌一线治疗的ORR为62.1%,其中3例(10%)病人达完全缓解，DCR

为79.3%,中位PFS为13.8个月。该研究还发现，与中性粒细胞与淋巴

细胞比值(neutrophiltolymphocyteratio,NLR)高组相比，NLR低

组的ORR(71.4%vs.53.3%\DCR(92.9%vs.66.7%\6个月和12

个月无进展生存率和总生存率均有获益趋势(6个月无进展生存率：92%

vs.57%;12个月无进展生存率：80%vs.57%,P=0.85;6个月总生存

率:100%vs.79%;12个月总生存率：100%vs.58%^=0.051)[19；

1.1.4.2针对HER2靶点的双特异性抗体KEYNOTE-811研究结果

显示，在CPS>1的病人中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化

疗组与曲妥珠单抗+化疗组相比，ORR提高22.7%,PFS延长3.6个月，

促使美国FDA批准帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗用于CPS21的HER2

阳性晚期胃癌的一线治疗，首次将抗PD-1/PD-L1治疗引入到此类病人的

一线治疗中［13L后续研究进一步探讨了靶向HER2双特异性抗体KN026

联合PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046一线治疗HER2阳性转移性胃

癌(KN026-203)的疗效与安全性［20L该组合方式一线治疗的ORR

高达77.8%,DCR为92.6%,提示靶免结合去化疗模式在HER2阳性晚

期胃癌中治疗的可能性。因此，双免治疗在精准人群的筛选仍有很大的探

索空间。

1.2PD-1联合淋巴细胞活化基因-3抗体治疗淋巴细胞活化基因

-3(lymphocyteactivationgene-3,LAG-3)主要表达于活化的T淋

巴细胞中。LAG-3与配体主要组织相容性复合体n(major

histocompatibilitycomplexn,MHCII)类分子结合抑制细胞毒颗粒

的产生及T细胞增殖，同时促进T细胞分化为Treg，促进肿瘤免疫逃逸

发生［21］此外，LAG-3还可以与其他配体结合，例如肝脏和淋巴结窦

状内皮细胞C型凝集素、纤维蛋白原样蛋白1和半乳糖凝集素-3,这些配

体可以存在于不同类型的细胞上，如树突细胞、单核细胞、间质细胞、肝

细胞和癌细胞。这些配体与LAG-3的相互作用也抑制T细胞的功能°在

胃癌中血清中可溶性LAG3表达水平显著高于健康人群且与肿瘤分期、

分化程度呈显著正相关［22L此外，胃癌肿瘤组织LAG3表达在EB病毒

(EBV)阳性与MLH1缺陷胃癌中高度富集［23这为同时靶向

PD-1/PD-L1通路和LAG-3提供有力的理论基础。

RELATIVITY-060是一项探讨使用NIVO和瑞拉利单抗

(Relatlimab)联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。结果显示,

相对于NIVO联合化疗，双免联合化疗组在LAG-3表达21%胃癌人群中

未能提高ORR(48%vs.61%\中位PFS(7.0个月vs.8.3个月)及中

位OS(13.5个月vs.16个月)［24］但亚组分析发现，在LAG-3表达

25%病人中，双免治疗组中位PFS有延长趋以13.1个月vs.6.9个月)，

中位OS在两组中均未达到。2023年，ASCO年会报道了抗LAG-3单抗

(IBI110)联合信迪利单抗治疗一线晚期HER2阴性胃癌的疗效和安全性

Ib期研究结果［25L在该项研究中，联合治疗方式的ORR为88.2%,

PFS为12.9个月，但样本量仅为17例，需扩大人群进一步验证。动态单

细胞组学测序发现，PD-1/PD-L1单抗耐药的EB病毒阳性相关胃癌病人

较敏感病人，肿瘤浸润CD8+T细胞高表达LAG3,并逐渐进入终末耗竭

状态［26L并发现在2例PD-1单抗耐药病人中使用LAG3抗体可有效

抑制肿瘤的生长。

1.3PD-1联合抗T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域抗体治疗抗T

细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TcellimmunoreceptorwithIgand

ITIMdomain,TIGIT)作为一种共抑制受体，广泛表达于T细胞、NK细

胞和Tregs。CD226通过与CD155结合，促进T细胞的存活、归巢、增

殖和分化。TIGIT一方面与CD226竞争性结合CD155，通过招募含有Src

同源结构域的肌醇-5'-磷酸酶(SrcHomology2Domain-Containing

Inositol5'-Phosphatase,SHIP)抑制PI3K、MAPK和NF-KB通路,

导致T细胞、NK细胞的耗竭和抑制干扰素-丫分泌；另一方面阻止CD226

的同二聚化直接干扰其共刺激功能。此外,TIGIT可以促进初始T细胞分

化为Tregs并上调Foxp3表达，发挥免疫抑制功能。Sathe等［27］发

现在胃癌中使用TIGIT拮抗剂可增加TCR信号传导激活细胞毒性CD8T

细胞、T滤泡辅助样细胞和树突状细胞，减少Tregs细胞抑制性表型，同

时也增加了PD-L1表达。同时，阻断PD-1/PD-L1信号通路可使CD8+T

细胞上的TIGIT表达显著增力H28L因此联合PD-1/PD-L1抗体与TIGIT

抗体在抗肿瘤治疗中具有重要价值。

2023年，ASCO年会报道了AdvanTIG-105研究初步结果。该

研究是一项I/1b期开放标签研究旨在评估抗TIGIT单克隆抗体［欧司珀

利单抗(Ociperiimab)］联合抗PD-1抗体［替雷利珠(Tislelizumab)］

在IV期胃癌中的安全性和疗效。在59例胃癌病人中，ORR为57.6%,中

位DoR为8.6个月，中位PFS为7.3个月［29］该会议同期公布了

EDGE-Gastricn期临床试验A1队列初步结果。该队列旨在探讨TIGIT

单克隆抗体DomvanalimabsPD-1抑制剂Zimberelimab联合化疗治疗

晚期胃癌一线治疗的疗效与安全性。在意向性分析人群中ORR为59%;

中位PFS未达到；6个月的无进展生存率为77%O在PD-L1肿瘤区域阳

性评分(tumorareapositivityscore,TAP)>5%的病人中该组合ORR

进一步提升至80%，其中1例病人获得完全缓解；6个月无进展生存率为

93%,显著优于TAP<5%组(ORR:46%,6个月无进展生存率：66%)

［30L该项研究结果进一步推动了该组合对比NIVO联合化疗的m期试

验STAR-221的开展，结果值得期待。

2ADC在胃癌中的应用

尽管ToGA研究确立了曲妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性胃癌的基石地

位，但其在跨线治疗中并未显示出明显优势。直至DESTINY-GastricOl

研究的成功，使抗HER2ADC类药物DS-8201获批用于晚期HER2阳性

胃癌的治疗，打破了胃癌抗HER2治疗的瓶颈，同时也加速了其他靶点(如

Claudinl8.2xTROP2)的ADC药物在胃癌中的探索。

2.1HER2靶向ADC类药物

2.1.1恩美曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab

emtansine,T-DM1)是一种由曲妥珠单抗和微管蛋白抑制剂emtansine

通过硫酸连接子连接而成，是全球首个获批单药治疗实体瘤的ADC。然而,

在多中心n/m期临庆研究GATSBY中，对于一线治疗失败后的HER2阳

性转移性胃癌病人，与紫杉醇比较，T-DM1均未改善病人的PFS(2.7个

月vs.2.9个月尸=0.32)和0S(7.9个月vs.8.6个月月=0.86X31L

其失败的原因可能为，胃癌中HER2表达具有较高异质性，转移灶和原发

灶HER2表达存在差异；探索性分析发现,HER2表达和扩增水平的升高

与TDM1疗效呈显著正相关［32L此外，T-DM1的连接子不可裂解，

故不会产生旁观者效应。

2.1.2DS-8201DS-8201是由曲妥珠单抗^拓扑异构酶I抑制剂

(DXd洪价连接组成。与TDM-1不同，DS-8201连接子具有可切割性，

可以通过旁观者效应杀伤包括HER2低表达肿瘤细胞在内的邻近肿瘤细胞;

其药物-抗体比（drug-antibodyratioZDAR）也有显著提高（8倍vs.3.5

倍）［331因此，即使在HER2低表达的肿瘤细胞中,DS-8201也保留

着较强的抗肿瘤作用。DS8201-A-J101是一项探索DS-8201治疗晚期实

体肿瘤病人的I期研究。该项研究纳入44例晚期HER2阳性胃癌病人，

ORR为43.2%［34L由此开展了DESTINY系列研究。多中心、n期研

究DESTINY-GastricOl旨在评估使用DS-8201对比化疗（紫杉醇或伊立

替康）三线及以上治疗曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性胃癌病人的疗效

与安全性。DS-8201组的ORR（51%vs.14%,P<0.001\PFS（5.6

个月vs.3.5个月）和OS（12.5个月vs.8.4个月，P=0.01）显著优于

化疗组［35L基于该研究,DS-8201成为首个被美国FDA批准用于治

疗接受过至少2种方案的HER2阳性晚期胃癌病人的ADC类药物。探索

性队列同步纳入HER2低表达人群［免疫组化（IHC）2+/原位杂交（ISH）

-JHC1+L在IHC2+/ISH-病人中，DS-8201的ORR达26.3%,中位

OS达7.8个月，中位PFS达4.4个月，DCR达89.5%;在IHC1+人群

中同样获益,显示出DS-8201在HER2低表达人群的极大抗肿瘤潜质。

该项研究进一步促使研究者重新审视HER2阳性在HER2ADC类药物中

的定义，扩大以DS-8201为代表的抗HER2ADC类药物在HER2低表达

人群中的应用范围。后续DESTINY-GastricO2（中位OS8.1个月,中位

PFS5.5个月）和DESTINY-GastricO6（中位OS10.2个月、中位PFS5.7

个月）研究分别在西方人群和中国人群中观察到DS-8201一致性的生存

获益。同时，DESTINY-GastricO2研究中经过倾向性评分匹配比较发现,

相对于雷莫西尤联合紫杉醇标准方案，DS-8201治疗组OS显著延长5.4

个月（11.6个月vs.6.2个月，P<0.0001）［36L基于此，DS-8201已

被NCCN、ESMO、ASCO指南推荐作为晚期胃癌二线治疗的标准方案。

后续DESTINY-GastricO4研究将进一步头对头比较DS-8201单药与目前

标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）在HER2阳性晚期胃癌病

人的疗效与安全性。DESTINY-GastricO3研究将同期评估单药或联合方案

（化靶、化靶免、以及靶免去化疗模式）一线治疗HER2阳性晚期胃癌病

人的疗效与安全性。

2.1.3RC48RC48为我国自主研发的ADC类药物［37］。与

DS-8201不同点主要表现为以下4点：（1）RC-48采用了一种新型的经

过优化筛选的HER2单抗一迪妥昔单抗。相较于曲妥珠单抗，其对HER2

靶点具有更好的亲和力和内吞作用，且有潜力抑制HER2表达的肿瘤细胞

生长。（2）在连接子方面，RC48选择可裂解的缴氨酸-瓜氨酸连接子,其

在血浆中保持稳定，并在特定的肿瘤细胞环境中有效释放药物成分。（3）

在偶联方式方面，采用随机半胱氨酸偶联，比赖氨酸更均匀。（4）在细胞

毒药物选择方面,选择分子量较小的微管蛋白抑制剂（MMAE）,不仅能

有效的杀伤靶细胞，同时能穿过细胞膜进入邻近细胞，发挥旁观者效应。

RC48-C008研究是针对既往经过二线以上的HER2过表达（IHC2+或

3+）晚期胃癌有效性和安全性的单臂、开放、多中心U期临床研究［381

该项研究结果与既往二线治疗数据相近QRR为24.8%，中位PFS为4.1

个月，中位OS为7.9个月,中位DoR为24.8个月。尽管生存获益略差

于Destiny-GastricOl研究的疗效，但其中位DoR延长近6倍，促使中

国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,

NMPA)批准RC48用于治疗局部晚期或转移性胃癌。目前，对比RC48

与紫杉醇三线治疗晚期胃癌的ID期确认性研究(C007fNCT04714190)

正在进行，其结果值得期待。

2.1.4ARX788ARX788采用非天然氨基酸定点偶联技术在HER2

抗体的两个重链特定位置添加人工合成的氨基酸，确保每个抗体能够稳定

地携带两个小分子药物，使DAR保持较为恒定的2:1,从而降低了载药

脱靶及其潜在毒性，进一步增强了治疗的安全性［39L临床前研究模型

显示，ARX788对TDM1耐药的胃癌仍具有显著的抗肿瘤活性［391—

项多中心、剂量扩展I期研究结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃癌

中ORR为37.9%,中位PFS和中位OS分别为4.1、10.7个月［401仅

有的病人发生了级显著低于和

13.3%mTRAEsDS-8201RC48OARX788

于2021年1月被FDA授予胃癌孤儿药资格,用于HER2阳性胃癌或胃

食管交界癌病人的二线治疗。关于ARX7888在晚期HER2阳性胃癌的口/

m期临床试验(ACE-Gastric-02)正在开展。

2.2Claudinl8.2靶向ADC类药物Claudin18.2属于上皮紧密连

接蛋白的跨膜家族。正常情况下，Claudin18.2特异性表达在分化的胃黏

膜上皮细胞。当组织发生癌变时肿瘤细胞因紧密连接破坏而使得Claudin

18.2抗原表位暴露，成为特定的靶点。自SPOTLIGHT和GLOW全球DI

期临床研究显示，Claudinl8.2单克隆抗体Zobetuximab显著改善

Claudinl8.2阳性、HER2阴性晚期不可切除胃癌病人一线PFS和OS

[41-421同时,靶向Claudinl8.2ADC类药物的研发也紧跟其后。一

项关于评估重组抗人CLDN18.2单克隆抗体-依喜替康偶联药物IBI343在

晚期实体瘤病人中的安全性、耐受性和初步有效性的开放标签、多中心I

期研究结果显示,IBI343在Claudinl8.2高表达（375%肿瘤细胞中

Claudinl8.2IHC>2+）胃癌病人6mg/kg剂量组中ORR和DCR分别

为36.7%和93.3%;8mg/Kg齐！]量组中ORR和DCR分别为47.1%和88.2%

[43；IBI343是全球首款进入HI期临床试验阶段的Claudinl8.2ADC

类药物。同类药物CMG901和LM-302也随后进入HI期临床。

2.3滋养层细胞表面抗原2靶向ADC类药物滋养层细胞表面抗原

2（trophoblastcellsurfaceantigen2,Trop2）与肿瘤异质化、肿瘤淋

巴结转移及肿瘤大小密切相关，明显缩短病人PFS,并与不良预后相关

[44-4512024年，美国癌症研究协会（AACR）年会上全球首报了胃

癌领域Trop2ADC相关数据，即芦康沙妥珠单抗用于既往接受过至少一

线的含铀类药物化疗的晚期胃腺癌病人n期拓展研究（KL264-01研究），

结果显示芦康沙妥珠单抗ORR和DCR分别为22%和80.5%，中位DoR

为7.5个月。在N三线治疗病人亚组分析中，中位随访时间达14.6个月，

中位PFS为3.7个月，中位OS为7.6个月，12个月总生存率为32.6%

[46L

2.4ADC类药物与PD-1联合的作用机