甲状腺髓样癌2025年CSCO指南

甲状腺髓样癌2025年CSCO指南甲状腺髓样癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的神经内分泌肿瘤，约占甲状腺癌的2%~5%，具有独特的生物学行为与分子特征。2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺髓样癌诊疗指南基于最新循证医学证据、中国人群特征及临床实践需求，对MTC的诊断、分子检测、分期、治疗及随访管理进行了系统更新，重点强化精准诊疗与全程管理理念。一、诊断与评估（一）临床表现与筛查MTC可散发（约75%）或家族性发病（约25%），后者与RET原癌基因突变相关，属多发性内分泌腺瘤病（MEN）2型的组成部分（MEN2A、MEN2B）或家族性MTC（FMTC）。临床表现包括甲状腺结节（常为单发、质硬、活动度差）、颈淋巴结肿大（约50%初诊时存在），部分患者因降钙素（CT）、癌胚抗原（CEA）等激素或肽类物质分泌出现腹泻（20%~30%）、面部潮红等症状。家族性MTC患者需关注甲状旁腺功能亢进（MEN2A）、黏膜神经瘤/马凡综合征体型（MEN2B）等伴随表现。临床筛查需覆盖：①所有甲状腺结节患者，若超声提示边界不清、微钙化、纵横比＞1、血流丰富等恶性特征，或伴颈部淋巴结异常（如钙化、囊性变、血流异常），需警惕MTC可能；②有MTC或MEN2家族史者，应行RET基因突变检测及定期甲状腺超声监测。（二）影像学评估1.超声检查：为甲状腺及颈部淋巴结评估的首选影像学方法。MTC超声特征包括低回声、实性、边界不清、微钙化（多为粗大钙化或点状强回声伴声影）、血流信号丰富；转移淋巴结多表现为圆形、皮质增厚、钙化或囊性变。推荐采用甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）联合淋巴结超声特征进行风险分层，指导穿刺活检。2.CT/MRI：用于评估肿瘤外侵（如侵犯气管、食管、喉返神经）、颈部及上纵隔淋巴结转移、远处转移（肺、肝、骨等）。增强CT可显示肿瘤强化特征（MTC多呈明显强化），MRI在软组织分辨及神经侵犯评估中更具优势。3.核医学检查：①18F-FDGPET/CT：适用于血清CT/CEA升高但常规影像学未发现病灶的患者（如生化复发），或评估转移灶代谢活性；②99mTc-奥曲肽显像：利用生长抑素受体（SSTR）表达（约50%~70%MTC阳性），有助于定位转移灶，尤其适用于FDG阴性的神经内分泌源性病灶。（三）血清学标志物1.降钙素（CT）：为MTC最敏感的特异性标志物，正常参考值＜10pg/mL（男性）或＜5pg/mL（女性）。CT水平与肿瘤负荷显著相关，手术完全切除后应降至正常；若术后持续升高或复发时升高，提示残留或转移。2.癌胚抗原（CEA）：敏感性与特异性低于CT，但CT正常而CEA升高可能提示肿瘤分化较差；两者联合监测（CT/CEA倍增时间）可评估疾病进展速度（倍增时间＜6个月提示侵袭性强）。3.其他指标：需检测血钙、甲状旁腺激素（PTH）（排除MEN2A相关甲状旁腺功能亢进）、儿茶酚胺（排除MEN2相关嗜铬细胞瘤）。（四）细胞病理学与分子检测1.细针穿刺（FNA）：超声引导下FNA为诊断MTC的关键手段。细胞涂片可见典型的浆细胞样或梭形细胞，胞质颗粒状，背景可见淀粉样物质（刚果红染色阳性）。免疫组化需检测降钙素（CT）、癌胚抗原（CEA）、嗜铬粒蛋白A（CgA）及RET蛋白表达（提示RET突变可能）。2.分子检测：所有MTC患者均应进行RET基因检测（Ⅰ级推荐），检测标本包括肿瘤组织（石蜡切片或新鲜组织）及外周血（区分胚系/体细胞突变）。检测方法首选二代测序（NGS）panel（覆盖RET外显子10、11、13-16），需同时检测其他可能驱动基因（如RAS、BRAF，但MTC中突变率＜5%）。胚系突变确认需行家系验证（父母、子女及兄弟姐妹），突变类型与表型相关：-RETp.M918T（外显子16）：最常见（约50%散发性MTC，95%MEN2B），对应最高侵袭性，易早期转移；-RETp.C634R（外显子11）：最常见于MEN2A（约85%），表现为甲状腺MTC、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进；-RETp.V804M/L（外显子15）：多见于FMTC，进展相对缓慢。二、分期与危险分层采用AJCC第9版甲状腺癌分期系统（2023年），结合T（原发肿瘤大小及外侵）、N（淋巴结转移）、M（远处转移）及分子特征（RET突变类型）进行预后评估：-Ⅰ期（T1N0M0）：5年生存率＞95%；-Ⅱ期（T2-3N0M0或T1-3N1aM0）：5年生存率85%~90%；-Ⅲ期（T4aN0-1bM0）：5年生存率70%~80%；-Ⅳ期（T4b任何NM0或任何T任何NM1）：5年生存率＜50%（M1患者中位生存约3~5年）。危险分层需整合临床病理特征（肿瘤大小、外侵、淋巴结转移数目）、分子特征（RETM918T突变、CT/CEA倍增时间）及术后残留状态（生化残留：CT＞150pg/mL；结构性残留：影像学可见病灶）。高危人群定义为：①T4期或外侵；②淋巴结转移＞5枚或侧颈淋巴结转移；③RETM918T突变；④术后CT＞1000pg/mL或CEA＞100ng/mL；⑤CT/CEA倍增时间＜6个月。三、治疗策略（一）手术治疗手术是局限性MTC的唯一根治手段，目标为R0切除（切缘阴性、无残留病灶）。手术范围需结合肿瘤大小、位置、淋巴结转移风险及RET突变类型制定：1.原发灶切除：-所有MTC患者（无论肿瘤大小）均应行全甲状腺切除（Ⅰ级推荐），因MTC多中心发生率约20%~30%（尤其RET胚系突变者），且需准确评估C细胞受累范围。-对于＜1cm的微小MTC（T1a），若为散发性、无淋巴结转移证据、RET突变非M918T型，可考虑腺叶切除+峡部切除（Ⅱ级推荐），但需严格随访CT/CEA变化。2.区域淋巴结清扫：-中央区淋巴结（Ⅵ区）清扫为常规（Ⅰ级推荐），即使临床阴性（cN0），因隐匿性转移率高达50%~70%；清扫范围包括喉返神经旁、气管前及气管旁淋巴结。-侧颈淋巴结（Ⅱ-Ⅴ区）清扫指征：临床阳性（cN1b）、影像学提示转移、RETM918T突变或术前CT＞500pg/mL（提示高转移风险）；清扫需完整切除淋巴结及周围脂肪组织，避免残留。3.功能保护：-甲状旁腺保护：需识别并原位保留血供，若误切需行自体移植（切成1mm³颗粒植入胸锁乳突肌）；术后监测血钙及PTH，及时补充钙剂及活性维生素D。-喉返神经保护：术中神经监测（IONM）推荐用于再次手术、外侵肿瘤或高危患者，可降低永久性损伤率（＜2%vs无监测的5%~8%）。（二）系统治疗适用于无法手术切除的局部晚期或转移性MTC（不可切除/复发/远处转移），治疗目标为控制肿瘤生长、缓解症状、延长生存。1.靶向治疗：-RET抑制剂（一线推荐）：基于LIBRETTO-531、ARROW等研究，塞尔帕替尼（Selpercatinib）与普拉替尼（Pralsetinib）对RET突变（包括M918T）显示出显著疗效，客观缓解率（ORR）＞60%，中位无进展生存期（PFS）＞24个月。推荐用于：①晚期初治患者（尤其RETM918T或胚系突变）；②经多靶点TKI治疗后进展者。用法：塞尔帕替尼160mgbid，普拉替尼400mgqd（需空腹）。-多靶点TKI（二线推荐）：卡博替尼（Cabozantinib）与凡德他尼（Vandetanib）通过抑制VEGFR、RET等靶点发挥作用，ORR约20%~30%，PFS约11~15个月。卡博替尼（140mgqd）适用于进展较快或骨转移患者；凡德他尼（300mgqd）因QT间期延长风险，需监测心电图及血钾（尤其合并心律失常者）。-耐药后处理：RET抑制剂耐药多因RET继发突变（如G810S/V）或旁路激活（如RAS/MAPK通路），可考虑换用另一种RET抑制剂或联合MEK抑制剂（如司美替尼），目前相关临床研究（如NCT04702612）正在进行中。2.化疗与免疫治疗：-化疗（如顺铂+多柔比星）对MTC疗效有限（ORR＜10%），仅用于快速进展、靶向治疗失败的姑息性治疗。-免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）单药有效率低（＜5%），但PD-L1阳性或高肿瘤突变负荷（TMB）患者可能获益；探索性研究（如NCT03731651）尝试联合抗血管生成药物（如阿帕替尼），需更多数据支持。（三）局部治疗1.射频消融（RFA）：适用于无法手术的寡转移灶（≤3个，最大径≤3cm），如肺、肝转移。需经MDT评估，确保消融范围覆盖病灶+5mm安全边界，术后1个月行增强CT/MRI评估疗效。2.外放射治疗（EBRT）：用于局部晚期无法手术（如侵犯气管/食管）或术后残留（切缘阳性）患者，推荐剂量60~66Gy（2Gy/次），需保护脊髓、喉等危及器官。3.放射性核素治疗：131I-MIBG（间碘苄胍）适用于SSTR阳性或MIBG摄取阳性的转移灶，缓解率约30%~40%；Lu-177-DOTATATE（生长抑素类似物）在SSTR高表达MTC中显示初步疗效（ORR15%~20%），需进一步验证。四、随访与全程管理随访目标为早期发现复发/转移，评估治疗反应，优化后续管理。1.术后随访：-第1~2年：每3个月检测血清CT、CEA（需空腹，同一实验室），每6个月行颈部超声；每年行胸部CT（平扫或增强）及腹部超声（或CT）评估远处转移。-第3~5年：每6个月检测CT、CEA，每年行颈部超声及胸部CT；-5年后：每年检测CT、CEA及颈部超声，胸部CT每2年1次（无转移史者）。2.生化复发（CT升高但无影像学病灶）：需排除检测误差（重复检测），若CT持续升高（尤其倍增时间＜6个月），推荐行18F-FDGPET/CT或99mTc-奥曲肽显像定位；若仍阴性，可继续密切监测（每2~3个月检测CT/CEA），暂不启动系统治疗。3.遗传性MTC家系管理：-所有RET胚系突变携带者（无论年龄）需纳入家系登记，定期筛查：①儿童（＜5岁）：每年甲状腺超声+CT检测；②5~10岁：每6个月超声+CT；③＞10岁（MEN2B突变者≤1岁）：建议预防性甲状腺切除（全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫），手术时机根据RET突变风险分层（如M918T突变者≤1岁手术，C634R突变者≤5岁手术）。4.支持治疗：-腹泻管理：洛哌丁胺（初始2mg，根据症状调整），严重者需奥曲肽（50~200μ