肝病基础研究和实验诊断研究进展2026

肝病基础研究和实验诊断研究进展20262025年肝病基础研究和实验诊断研究领域有一系列重要研究成果，特别是在发病和发展机制方面、新的诊断标志物和治疗标靶点方面、在新型的研究和诊断平台的研究方面均取得了多项新进展。

肝病基础研究进展（一）打破免疫耐受仍是乙型肝炎功能性治愈的核心挑战Chen等［1］研发的SHARP双特异性抗体疫苗，同时靶向HBsAg与树突状细胞，在小鼠模型中实现HBsAg长期清除，并建立稳定免疫记忆，提供创新免疫干预策略。同时，Cheng等［2］通过全基因组siRNA筛选，鉴定核受体共激活因子5、染色质域解旋酶DNA结合蛋白4（chromodomainhelicaseDNAbindingprotein4，CHD4）等促乙型肝炎病毒复制因子及成神经细胞瘤RAS病毒癌基因同源物等抗病毒因子，为宿主靶向药物开发提供新靶点。代谢相关脂肪性肝炎发生机制、免疫特征及无创诊断取得重要进展Zhang等［3］发现，肠上皮

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特异性缺失通过“游离脂肪酸-肠道菌群-溶血磷脂酸”轴，促进肝脂质沉积与炎症，诱发代谢相关脂肪性肝炎（metabolicassociatedsteatohepatitis，MASH），这为靶向肠道干预提供了更精确的理论依据。Martin等［4］构建人肝-血配对单细胞图谱，揭示疾病进展中免疫调节细胞富集及T细胞耗竭等特征。此外，肠道丝状真菌嗅镰刀菌代谢物FF-C1抑制神经酰胺合成酶6活性，可逆转小鼠MASH表型，揭示了肠道真菌对MASH的调控作用［5］，这一发现拓宽了“肠-肝轴”的调控维度，并为基于代谢物的小分子药物开发提供了新靶点。（三）肝纤维化多层调控网络日益清晰Wang等［6］发现，肝细胞来源半胱天冬酶8激活肝星状细胞中c-Kit-STAT3通路，促进纤维化，此研究揭示了细胞间通讯在纤维化启动中的重要性，为阻断早期纤维化信号提供了新靶点。Yuan等［7］指出，肝星状细胞中干扰素刺激基因15缺失解除对环磷酸腺苷反应元件结合蛋白1抑制，激活转化生长因子β2-Smad2通路，加重纤维化，此研究揭示了细胞内固有免疫相关分子在调控纤维化中的双重角色，为理解免疫代谢与纤维化交叉提供了新视角。空间层面，Zhang等［8］构建小鼠全肝三维高精度图谱，展示纤维化中肝结构动态重塑，这将有助于理解纤维化如何破坏肝脏的微架构和功能单元，将病理描述提升至空间生物学层面。治疗方面，长期研究证实成纤维细胞生长因子21类似物efruxifermin具有改善纤维化潜力，将为目前缺乏批准疗法的晚期肝纤维化患者带来有前景的临床候选药物［9］。（四）肝细胞癌发生和发展过程中的代谢-免疫机制不断被揭示糖异生酶果糖双磷酸酶1在MASH中升高、在肝细胞癌中抑制，通过核因子红细胞2相关因子2-果糖-1，6-二磷酸酶1-蛋白激酶B-细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（NRF2-FBP1-AKT-p53）开关促进突变积累，加速癌变［10］，为MASH相关肝细胞癌的预防性干预（如在癌前阶段靶向该通路）提供了理论依据。抑制代谢酶ATP柠檬酸裂合酶可重塑肿瘤微环境，提升靶向及免疫治疗疗效［11］，为“代谢-免疫”联合疗法在肝癌（尤其是免疫治疗应答不佳的MASH相关肝细胞癌）中的应用开辟了新路径。转录因子缺氧相关因子维持核因子-κB信号，抑制凋亡，参与MASH向肝细胞癌演进［12］，它可能是MASH背景下慢性炎症持续转化为癌变驱动力的核心节点。Xu等［13］鉴定T6BP为富含脯氨酸的酪氨酸激酶2抑制因子，并开发蛋白降解嵌合体，在动物模型中显示出良好的抗瘤效果，预示肝癌治疗可能从传统的“抑制剂”模式向“事件驱动”的诱导蛋白降解模式拓展，从而克服耐药性问题。类器官在肝病研究中的作用日益重要Reza等［14］构建具门静脉-中央静脉分区特征的多区域肝类器官，重现区域特异性代谢功能，并在动物模型中改善肝衰竭，为疾病建模及再生医学提供了重要基础。这项技术有望推动肝脏疾病治疗从“器官替代”（移植）向“功能修复与再生”的范式演进。

肝病实验诊断研究进展探寻新型血清肝病诊断标志物磷脂酰乙醇（PEth）反映酒精摄入、可用于诊断脂肪性肝病，PEth＞0.30μmol/L可诊断酒精性肝病，0.05～0.30μmol/L提示有合并过量饮酒的代谢相关脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD），而PEth＜0.05μmol/L可诊断MAFLD。其水平也是肝脏不良结局风险的预测因子，可为戒酒指导提供依据［15］。卵泡抑素样蛋白1可作为晚期肝纤维化诊断标志物［受试者操作特征曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为0.88］，且与肝脏组织学特征相关［16］。Mac-2结合蛋白糖基化异构体（MAC-2bindingproteinglycosylationisoform，M2BPGi）在评估不同病因的肝纤维化、肝炎症程度及肝癌风险中，均显示高特异性［17］。血清血栓反应蛋白2能有效区分晚期纤维化及高危MASH，其性能优于现有无创指标［18］。这些潜在的新标志物的出现为减少不必要的肝活组织检查、实现更精准的风险分层提供了新工具。肝纤维化等多种无创肝病诊断模型的临床最适场景进一步被明确一项全球多中心MAFLD诊断研究比较了纤维化4因子（fibrosis-4，FIB-4）、增强肝纤维化检测（enhanceddetectionofliverfibrosis，ELF）、肝硬度值、基于FibroScan的Agile评分3+（Agile-3+）和Agile-4等无创肝病诊断模型（non-invasivetests，NITs）对显著纤维化（≥F2）、晚期纤维化（≥F3）及肝硬化（F4）的诊断性能，证实NITs可替代肝活组织检查用于MAFLD纤维化分层，但性能有差异：Agile-3+（AUC=0.87）和Agile-4（AUC=0.86）在预测晚期肝纤维化的性能最佳，且地区间性能一致（AUC均≥0.82），其他NITs则受地区差异影响；FIB-4的95%特异性阈值在中东和北非地区为1.94，但在南亚地区为3.72，提示阈值建立应因地制宜［19］。通过多靶向机器学习技术，建立3种MAFLD肝纤维化NITs（FIB-9、-11和-12），并引入三分类、四分类诊断策略，在提升诊断准确性的基础上，实现对特定患者群的精准识别，从而将无法确诊、需要侵入性检测的灰色地带患者比例最小化［20］。在使用NITs对MAFLD肝纤维化评估时，还需制定性别特异性评分阈值，以提升评估精准度，还需关注特殊亚型（如瘦型MAFLD）的特殊性［21］。非专利诊断NITs（天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数、FIB-4等）与专利NITs（ELF、FibroTest等）相比，诊断性能并无差异［22］，可能为医疗资源不均等的地区和机构提供高效且经济的初级筛查方案。检验指标联合影像学如肝脏瞬时弹性测定（vibration-controlledtransientelastography，VCTE）有助于提高诊断肝纤维化和预测肝细胞癌发病风险的准确性［23］。基于液体活检、蛋白组学等技术的肝癌诊断保持热度检测cfDNA中OTX1和HIST1H3G双基因甲基化，成本低，操作简单，诊断早期肝细胞癌灵敏度为69.5%，特异度为87.0%，对甲胎蛋白阴性肝细胞癌灵敏度为74.8%［24］。同时，包括肝癌在内的多癌早检（multi-cancerearlydetection，MCED）也不断取得进展，例如，通过外泌体RNA-seq技术构建图谱，可实现MCED（AUC为0.915）且准确区分8种癌症（其中肝细胞癌诊断AUC为0.967）［25］。通过挖掘cfDNA片段组学信息构建诊断模型，对包括肝癌在内的13种早、中期癌症诊断灵敏度为53.5%，特异度为98.1%，其中对肝癌诊断灵敏度为100%［26］。一项全球多中心研究构建基于数据非依赖采集质谱技术的泛癌蛋白质组学图谱，覆盖22种癌症，鉴定9670种蛋白质，揭示癌症共表达特征、潜在生物标志物，其中环指蛋白5可能是肝细胞癌潜在诊断标志物［27］。通过分析TCGA数据库包括肝细胞癌在内的8种癌症的基因组甲基化数据，建立多重数字PCR检测，对肝细胞癌诊断灵敏度为83.3%，特异度为100%［28］，属于低成本、可落地的MCED。这些技术直面临床甲胎蛋白漏