【694】靶向药物概述

药理学医学生文献学习日期：20XX-XX-XX医院名称靶向药物总体定义细胞毒类=传统化疗药，直接杀伤增殖旺盛细胞。概论

核心特点针对肿瘤发生发展关键靶点疗效与靶点表达/突变密切相关强调生物标志物指导：分子分型用药选择疗效评估实现个体化治疗

用药原则有明确靶点的药物：必须先检测靶点，再用药新型泛实体瘤靶向药：可用于多种肿瘤

常用分类（按结构）单克隆抗体类（大分子）小分子化合物类（酪氨酸激酶抑制剂等）抗体偶联药物（ADC）→再按作用靶点进一步细分分类作用靶点常用药物激酶抑制药EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、莫博赛替尼HER2拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼Bcr-Abl伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、奥雷巴替尼、氟马替尼ALK克唑替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、阿来替尼RET塞普替尼、普拉替尼MET赛沃替尼、谷美替尼NTRK恩曲替尼、拉罗替尼BTK伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼BRAF维莫非尼、达拉非尼MEK曲美替尼mTOR依维莫司FGFR佩米替尼PI3K林普利塞、度维利塞FLT3吉瑞替尼PDGFRA阿伐替尼JAK芦可替尼多靶点索拉非尼、仑伐替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、多纳非尼、安罗替尼、瑞派替尼、阿昔替尼、培唑帕尼分类作用靶点常用药物血管新生抑制药VEGFR阿帕替尼、索凡替尼、呋喹替尼表观遗传调节剂HDAC西达本胺代谢酶抑制药IDH1/2艾伏尼布PARP抑制药PARP奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利蛋白酶抑制药蛋白酶硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米细胞周期抑制药CDK4/6哌柏西利、阿贝西利、达尔西利、瑞波西利细胞凋亡诱导剂BCL-2维奈克拉Hedgehog通路抑制药SMO受体索立德吉分类作用靶点常用药物单克隆抗体EGFR西妥昔单抗、尼妥珠单抗HER2曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗VEGFR贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗CD20利妥昔单抗、瑞帕妥单抗、泽贝妥单抗、奥妥珠单抗CD38达雷妥尤单抗CCR4莫格利珠单抗IL-6司妥昔单抗RANKL地舒单抗第一部分单克隆抗体类单克隆抗体类（IgG1、IgG4亚型）特点：01分子量较大，体内清除慢、半衰期长，可长期维持血药浓度02效应机制：抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）等1.作用于B细胞分化抗原（CD20）的单克隆抗体

抗体类型：人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗靶点分布：CD20表达于前B细胞和成熟B细胞表面，造血干细胞、正常血细胞及其他正常组织不表达作用机制：与CD20特异性结合，导致B细胞溶解抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡主要依赖ADCC和CDC发挥效应临床应用：治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）主要不良反应：输液相关反应，如发热、畏寒、寒战等利妥昔单抗（rituximab）奥妥珠单抗（obinutuzumab）抗体类型：人源化糖基化修饰的Ⅱ型抗CD20单抗作用机制与优势：具有更强的直接细胞死亡作用（DCD）和ADCC，抗肿瘤活性更强与CD20结合后不进入脂筏，不引起CD20内化和靶点减少较少依赖CDC，可克服CDC抵抗可有效结合经利妥昔单抗治疗后减少的CD20，克服利妥昔单抗耐药临床应用：与化疗联合，用于初治的Ⅱ期（伴巨大肿块，最大径≥7cm）、Ⅲ期或Ⅳ期滤泡性淋巴瘤成人患者达到至少部分缓解的患者，后续用奥妥珠单抗维持治疗奥妥珠单抗（obinutuzumab）给药特点：固定剂量1000mg/次第1周期采用密集给药方案（d1、8、15），第2周期达到稳态血药浓度主要不良反应：最常见：输注相关反应，多发生在首个1000mg剂量输注期间相关症状：恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、疲乏、寒战、发热、血压波动、心动过速、呼吸困难、胸部不适等少见：支气管痉挛、咽喉刺激、哮鸣、喉水肿、房颤等心脏症状项目利妥昔单抗奥妥珠单抗靶点CD20（前B、成熟B细胞表面）CD20抗体类型人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗人源化糖基化Ⅱ型抗CD20单抗作用机制结合CD20→B细胞溶解、凋亡主要依赖：ADCC+CDC更强直接细胞死亡（DCD）+ADCC少依赖CDC，不引起CD20内化/减少耐药特点可因CD20内化、靶点减少而耐药克服利妥昔单抗耐药临床应用非霍奇金淋巴瘤（NHL）初治滤泡性淋巴瘤（联合化疗+维持）给药特点-固定剂量1000mg，第1周期d1、8、15密集给药主要不良反应输液相关反应（发热、畏寒、寒战）输液相关反应（最常见，首剂明显）2. 作用于人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体曲妥珠单抗药物类别：重组人单克隆抗体结合位点：HER2胞外结构域Ⅳ作用机制阻止HER2形成同源二聚体，抑制下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖激活免疫系统，通过ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）杀伤肿瘤细胞临床应用HER2阳性转移性胃腺癌、胃食管结合部腺癌：联合化疗HER2阳性转移性乳腺癌：单药，或联合帕妥珠单抗、TKI、内分泌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗、新辅助治疗：联合帕妥珠单抗+化疗主要不良反应疲乏、恶心、肌肉骨骼痛、血小板减少、头痛、转氨酶升高、便秘帕妥珠单抗药物类型：人源化单克隆抗体结合位点：HER2胞外结构域Ⅱ作用机制阻止HER2与HER1/3/4形成异源二聚体抑制肿瘤细胞增殖与曲妥珠单抗的关系曲妥珠单抗：阻断同源二聚体帕妥珠单抗：阻断异源二聚体结合位点不同，联用可全面阻断HER2二聚体，增效临床使用原则必须联合曲妥珠单抗，不可单独使用3. 作用于表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体西妥昔单抗类型：IgG1人/鼠嵌合单抗，靶向EGFR胞外结构域Ⅲ机制：竞争性阻断配体→阻断下游信号→抑增殖、促凋亡减少MMP、VEGF生成通过ADCC杀伤肿瘤西妥昔单抗RAS野生型转移性结直肠癌：一线联合FOLFOX/FOLFIRI伊立替康失败后联合伊立替康头颈部鳞状细胞癌：复发/转移：联合铂类+氟尿嘧啶局部晚期：联合放疗适应症：皮肤反应（＞80%）低镁血症（＞10%）输液反应（轻中度＞10%，重度＞1%）主要不良反应：类型：人源化IgG1单抗，国内首个抗肿瘤功能性单抗适应症：EGFR阳性Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌：联合放疗K‑Ras野生型局部晚期/转移性胰腺癌：联合吉西他滨特点：安全性、耐受性更好尼妥珠单抗4. 作用于血管内皮生长因子VEGFR的单克隆抗体贝伐珠单抗类型：重组人源化单抗01机制：结合VEGF，阻断与受体（KDR、Flt‑1）结合→抑制肿瘤血管生成02适应症：转移性结直肠癌晚期非小细胞肺癌转移性肾癌恶性胶质瘤03主要不良反应：高血压、心梗、脑梗、蛋白尿、胃肠穿孔、伤口愈合障碍04雷莫西尤单抗类型：人IgG1单抗机制：结合VEGFR‑2→抑制活化，阻断VEGF‑A/C/D→抑血管生成适应症：晚期胃癌/胃食管结合部腺癌（氟尿嘧啶/铂类进展后）：联合紫杉醇肝细胞癌（索拉非尼治疗后，AFP≥400ng/ml）：单药常见不良反应：周围性水肿、高血压、腹泻、腹痛、头痛、蛋白尿、血小板减少第二部分小分子化合物类小分子靶向药物分类蛋白酪氨酸激酶蛋白酶其他种类小分子靶向药物分类蛋白酪氨酸激酶​受体酪氨酸激酶：主要包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族。​非受体酪氨酸激酶：共十大家族，其中与恶性肿瘤发生密切相关的有4个家族，分别是ABL家族、JAK家族、SRC家族、FAK家族。小分子靶向药物分类蛋白酶和其他种类​主要包括mTOR抑制药、蛋白酶抑制药以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。小分子靶向药物与治疗性抗体的优势对比​小分子靶向药物在药动学特性上具有明显优势，且生产成本更低，具体优势如下：​给药便利，可口服；​01组织渗透性更高；​02具有可接受的半衰期；​03能够穿过细胞膜，到达细胞内靶标；​04生产成本通常较低051.单靶点抗肿瘤小分子化合物伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼靶点：Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂01机制：结合Abl激酶ATP位点→抑制激酶活性→抑制增殖、诱导凋亡02临床：慢性粒细胞白血病（CML，Bcr‑Abl融合基因）伊马替尼还可抑制c‑Kit→治疗胃肠道间质瘤03不良反应：常见：消化道症状、液体潴留、肌肉骨骼痛、头痛乏力严重：血液系统毒性、肝损伤04吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼第一代EGFR‑TKI靶点：ErbB1/EGFR酪氨酸激酶机制：可逆性结合激酶结构域，竞争ATP临床：EGFR敏感突变的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）不良反应：常见：皮肤黏膜反应、腹泻警惕：间质性肺炎、肝毒性、眼部症状阿法替尼、达可替尼第二代EGFR‑TKI特点：不可逆共价结合EGFR局限：不能克服T790M耐药突变临床：EGFR敏感突变的局部晚期/转移性NSCLC少见突变（L861Q、G719X、S768I）优先选阿法替尼不良反应：常见：腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔炎、皮肤干燥警惕：间质性肺炎奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼第三代EGFR‑TKI特点：不可逆结合可克服T790M耐药对脑转移/脑膜转移效果好临床：EGFR敏感突变（19del、L858R）晚期/转移性NSCLC一线既往EGFR‑TKI治疗后进展且T790M阳性的NSCLC奥希替尼：ⅠB～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗不良反应：奥希替尼：皮肤反应、腹泻；警惕QTc间期延长、间质性肺炎阿美替尼：皮疹、血肌酸激酶升高、瘙痒，腹泻发生率低伏美替尼：ALT/AST升高（＞20%）三者均需警惕：间质性肺炎BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼）Bruton酪氨酸激酶（BTK）​​靶点以不可逆共价方式，结合BTK的ATP结合口袋半胱氨酸481位​结合方式BTK是连接BCR信号、TLR信号和趋化因子受体信号的关键分子，可促进细胞增殖、抗体分泌等；药物通过抑制BTK活性，阻断上述信号，发挥抗肿瘤作用（BTK也是自身免疫性疾病的重要靶点）​作用机制用于治疗B细胞恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL），具体亚型有CLL/SLL、DLBCL、FL、MM、MZL、MCL、WM等​临床适应症BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼）12◦伊布替尼：第一代BTK抑制剂，存在脱靶副作用和耐药性​◦泽布替尼：第二代BTK抑制剂，用于克服伊布替尼的脱靶副作用和耐药性​药物区别：​​◦伊布替尼：感染、出血、高血压、心房颤动；不推荐用于心脑血管疾病高风险患者​◦泽布替尼：血液学不良反应发生率较高，但皮疹、心房颤动、出血等发生率较低，心脑血管高风险患者可优先选用​◦注意：BTK抑制剂与抗凝剂联合应用需极其谨慎•关键不良反应及临床选用：​​BRAF/MEK抑制剂（维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼）​靶点及药物分类：​​BRAF抑制剂：维莫非尼、达拉非尼（选择性抑制BRAFV600E）​MEK抑制剂：曲美替尼（高选择性别构抑制BRAF激酶下游的MEK1/2）​作用机制：BRAF抑制剂抑制突变BRAF激酶，MEK抑制剂抑制下游MEK1/2；二者联合使用，阻断MAPK信号通路的效果强于单药，可有效抑制肿瘤细胞分裂​临床适应症：用于BRAF突变相关肿瘤，常见于50%的黑色素瘤、45%的甲状腺乳头状癌、10%的结直肠癌、10%的非小细胞肺癌等​BRAF/MEK抑制剂（维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼）​•关键不良反应及剂量调整：​​维莫非尼：常见皮肤反应（皮疹、光敏反应等）​达拉非尼+曲美替尼（联合用药）：常见发热、寒战、皮疹、头痛、头晕、关节痛、咳嗽等​剂量调整原则：​​出现治疗相关毒性：两种药物需同时减剂量、中断或停药​仅达拉非尼相关不良反应（葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤）：仅调整达拉非尼剂量​仅曲美替尼相关不良反应（视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、间质性肺炎、单纯性静脉血栓栓塞）：仅调整曲美替尼剂量奥拉帕利、尼拉帕利（PARP抑制剂）类别：口服小分子PARP抑制剂机制：作用于DNA修复通路，对BRCA突变/同源重组缺陷肿瘤获益最大具有PARP捕获作用，造成DNA双链断裂→肿瘤细胞死亡临床：铂敏感或BRCA突变的卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌不良反应：奥拉帕利：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、疲乏等，恶心、疲乏、贫血最常见尼拉帕利：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应、乏力、肝功能异常等哌柏西利、阿贝西利、达尔西利（CDK4/6抑制剂）靶点：CDK4/6高选择性抑制机制：阻断CDK4/6‑cyclinD‑Rb通路→细胞周期G1→S期阻滞→抑制增殖临床：HR阳性、HER2阴性乳腺癌不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能异常、皮肤反应等依维莫司（mTOR抑制剂）mTOR丝/苏氨酸激酶阻断PI3K‑Akt‑mTOR通路→抑制增殖、血管生成，促凋亡晚期肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、HR+/HER2-晚期乳腺癌等口腔炎、非感染性肺炎、代谢异常；需监测血糖、血脂、肝功能、肺CT靶点机制临床不良反应硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）01可逆性26S蛋白酶体抑制药类别02抑制蛋白酶体活性→破坏细胞内稳态→肿瘤细胞死亡机制03多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤临床04乏力、腹泻、恶心、呕吐、发热、血小板减少等不良反应西达本胺（HDAC抑制剂）抑制周期、诱导凋亡、调节免疫、增强NK/CTL杀伤机制临床淋巴瘤、乳腺癌不良反应血小板减少、白细胞减少、乏力、发热、胃肠道反应、头晕、皮疹，罕见QTc延长特点我国原创首个口服亚型选择性HDAC抑制剂靶点选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制（表观遗传调控）2. 多靶点抗肿瘤的小分子化合物索拉非尼（sorafenib）靶点：VEGFR1-3、PDGFR、Raf、Flt3、c-Kit机制阻断Raf-MEK-ERK通路→直接抑肿瘤生长阻断VEGFR/PDGFR→抑制肿瘤血管生成临床：肝癌、肾癌不良反应：疲乏、体重减轻、皮疹、脱发、腹泻、恶心、腹痛仑伐替尼（lenvatinib）靶点：VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、RET、KIT对多数靶点IC50远低于索拉非尼，FGFR4抑制强度≈100倍机制：广谱抗血管生成+抑制肿瘤生长临床：肝癌、肾癌、甲状腺癌不良反应：腹泻、乏力、骨关节痛、食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎、高血压、蛋白尿32145安罗替尼（anlotinib）不良反应：临床：机制：靶点：地位：我国自主1.1类新药VEGFR、PDGFR、FGFR、干细胞生长因子受体等抗肿瘤血管生成+抑制肿瘤生长小细胞肺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌高血压、疲乏、手足皮肤反应、高脂血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、TSH升高、甲减舒尼替尼（sunitinib）01VEGFR1-3、PDGFR、c-Kit、RET、CSF-1R靶点02竞争性阻断酪氨酸激酶ATP结合位点→抗血管生成机制03晚期肾癌、胃肠道间质瘤、晚期胰腺癌临床04疲乏、发热、腹泻、恶心、黏膜炎、高血压、皮疹不良反应阿昔替尼（axitinib）01c-Kit、PDGFRβ、VEGFR靶点02既往治疗失败的进展期肾细胞癌（二线）临床03高血压、血栓栓塞、出血、心衰、胃肠穿孔/瘘管、甲状腺功能不全、RPLS、蛋白尿、肝损害不良反应帕唑帕尼（pazopanib）01靶点VEGFR1-3、PDGFR、c-Kit不良反应腹泻、高血压、毛发脱色、恶心、厌食、呕吐04机制抑制肿瘤血管生成0203临床晚期肾癌、既往化疗后的晚期软组织肉瘤克唑替尼（crizotinib）靶点：c-Met、ALK、ROS1临床：ALK阳性晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）特点：一代ALK抑制剂不良反应：肝功能异常、视觉异常（闪光、模糊、重影）、水肿、胃肠道反应、皮疹、头晕疲乏阿来替尼（alectinib）靶点：ALK、RET特点：二代ALK-TKI，可克服克唑替尼耐药（L1196M等），血脑屏障通透性好临床：ALK阳性晚期/转移性NSCLC不良反应：便秘、疲劳、水肿、肌痛、贫血洛拉替尼（lorlatinib，劳拉替尼）特点靶点ALK、ROS1三代ALK-TKI，针对G1202R等耐药突变，CNS穿透性强临床ALK阳性晚期/转移性NSCLC不良反应高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变、认知影响吡咯替尼、奈拉替尼靶点01机制02特点03临床04不良反应05EGFR、HER2、HER4不可逆结合激酶区，阻断HER家族二聚体可透过血脑屏障HER2过表达乳腺癌腹泻（最主要）呋喹替尼（fruquintinib）01靶点：高选择性抑制VEGFR1/2/302作用：抑制肿瘤血管+淋巴管生成，靶外毒性低03临床：既往化疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）04不良反应：高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、腹泻、疲乏、口腔黏膜炎等靶点：VEGFR、FGFR、CSF-1R特点：抗血管生成+免疫调节双重作用临床：局部晚期/转移性、非功能性、G1/G2级胰腺及非胰腺神经内分泌瘤不良反应：蛋白尿、高血压、腹泻、肝功能异常、血脂升高、疲乏、出血等索凡替尼（surufatinib）第三部分抗体药物偶联物血液循环中稳定精准靶向肿瘤细胞在肿瘤细胞内有效释放毒性药物理想ADC特点03抗体与肿瘤抗原特异性结合肿瘤细胞内吞ADC溶酶体/低pH使ADC降解细胞毒药物在胞内释放破坏微管/DNA→杀伤肿瘤细胞作用机制02抗体：靶向结合肿瘤细胞表面抗原连接子（linker）：连接抗体与细胞毒药物细胞毒性药物（有效载荷）：杀伤肿瘤细胞ADC三大组成01定义：ADC可杀伤邻近、抗原阴性的肿瘤细胞机制：可裂解连接子在肿瘤微环境提前释放药物胞内释放的毒性药物被动扩散到周围细胞04旁观者效应（bystandereffect）血液毒性输注相关反应神经、肝、肺、心脏毒性消化道反应、皮肤反应眼部毒性、中枢神经系统反应肿瘤溶解综合征、感染等05主要不良反应（重点关注）维布妥昔单抗（brentuximabvedotin，BV）靶点：CD30有效载荷：MMAE（一甲基澳瑞他汀E）作用：干扰微管蛋白聚合→破坏有丝分裂→凋亡其他作用：抗体依赖性细胞吞噬、免疫原性细胞死亡、旁杀伤临床：复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）肿瘤溶解综合征、感染等维泊妥珠单抗（polatuzumabvedotin）靶点：CD79b类型：第三代ADC连接子：MC-Val-Cit-PAB（可裂解，组织蛋白酶B切割）有效载荷：MMAE特点：定点偶联，循环稳定，脱靶毒性小临床：初治弥漫大B细胞淋巴瘤复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤奥加伊妥珠单抗（inotuzu