病毒性脑炎诊疗规范

病毒性脑炎诊疗规范一、参考论著或指南1.《临床诊疗指南-神经病学分册》（人民卫生出版社，中华医学会编著）2.《神经内科疾病诊疗指南》（科学出版社第3版）3.《神经病学》（人民卫生出版社，第9版））4.

关鸿志.病毒性脑炎的诊治[J].中华神经科杂志，55(7)：747-754.二、概述及临床表现脑炎(encephalitis)是脑实质的弥漫性或者多灶性炎性疾病的统称。病毒性脑炎（viralencephalitis）是指病毒感染引起的中枢神经系统感染性脑炎，为神经科较常见的急症、危重症之一，需要及时诊断与治疗。病毒性脑炎的发病率因人群、地域和季节而不同，占脑炎患者的20%~50%。导致病毒性脑炎的病毒具有神经侵袭性或者嗜神经性。神经侵袭性病毒可分为DNA病毒与RNA病毒，前者以单纯疱疹病毒脑炎（HerpesSimplexVirusEncephalitis，HSE）最为常见，RNA病毒中的黄病毒（如流行性乙型脑炎病毒）和肠病毒等导致的脑炎在临床也不少见。病毒性脑炎的临床表现取决于神经系统受累的部位、病毒致病程度及患者的免疫反应，主要的症状有发热、头痛、恶心呕吐、精神行为异常、认知功能障碍等，可伴随癫痫发作，严重者可出现意识障碍。三、诊断（一）诊断依据1.诊断流程：病毒性脑炎的诊断需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，首先确定其患有脑炎，继而通过病毒核酸检测等病毒鉴定实验方可确诊（表1）。2.辅助检查（1）脑脊液检查：检查项目包括脑脊液压力、外观、常规（细胞计数）、细胞学、生化。脑脊液白细胞计数与细胞学是判断脑脊液是否存在炎性细胞反应的重要依据。多数病毒性脑炎可见脑脊液白细胞计数升高（>5×106/L），或脑脊液细胞学可见炎性细胞，一般以淋巴细胞升高为主，在急性期可有一过性中性粒细胞比例升高。流行性乙型脑炎患者脑脊液的中性粒细胞升高比较多见。免疫功能低下的患者在发生病毒性脑炎时，脑脊液炎性改变可能并不明显。脑脊液细胞学可以确定脑脊液炎性细胞的反应类型，有助于疾病的鉴别诊断与经验性治疗。此外，脑脊液细胞学检查如发现肿瘤细胞，可确诊脑膜恶性肿瘤。病毒性脑炎的脑脊液葡萄糖水平一般正常，脑脊液葡萄糖水平降低可见于化脓性、结核性、真菌性脑膜炎，脑膜型脑囊虫病，脑膜癌病与蛛网膜下腔出血等疾病。病毒性脑炎的脑脊液蛋白可轻度升高。（2）病毒病原学检测：血常规、生化、病毒核酸聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）及血清抗体检测等常规检测，提示感染性疾病，有时可查见特异性病毒抗体对病因诊断有提示作用。病毒核酸检测：采用PCR与宏基因组二代测序（metagenomicsnext-generationsequencing，mNGS）等方法，主要对脑脊液进行检查，也可以对脑组织等其他标本检测；一般而言，脑脊液mNGS检测到特异性病毒序列数≥3条时具有诊断意义。PCR是诊断疱疹病毒及肠道病毒感染的主要确诊实验，其敏感度及特异度可因病毒不同而异。mNGS具有广谱、无偏倚的优点，普及性较好，但费用较贵。对于病因未明的重症脑炎或者怀疑为罕见病原体、新发病原体感染的患者，可优先选择mNGS。血清学检测：对诸多虫媒病毒性脑炎，包括流行性乙型脑炎、西尼罗病毒脑炎与蜱传病毒性脑炎等，以及麻疹病毒慢性感染导致的SSPE，血清学检查是重要的诊断实验。例如抗流行性乙型脑炎病毒抗体（IgM）阳性是该病的确诊实验。血清学检查对人类疱疹病毒CNS感染的诊断意义不大，单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）、水痘-带状疱疹病毒（varicellazostervirus，VZV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）及EB病毒（Epstein-Barrvirus）等病毒在人群中抗体阳性率较高，抗病毒抗体IgG滴度升高4倍以上具有回顾性诊断意义，但对病毒性脑炎在急性期的确诊缺少临床实用性。对于病因未明的脑炎，AE相关自身抗体检测属于一线病因检查项目，应与感染病原体检查联合使用，形成一体化的病因诊断流程，以利于AE与病毒性脑炎的鉴别诊断。（3）神经影像学：头颅MRI与CT具有辅助定位诊断的作用，基于临床与神经影像学的脑炎临床综合征分型与不同病因有一定的对应关系，因此具有一定的病因（定性）诊断意义。头颅FLAIR对脑炎的脑实质病灶比较敏感，增强MRI有助于显示脑膜病变。头颅CT可以显示出血性病变和坏死性病变，单纯疱疹病毒性脑炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）、阿米巴脑炎、霉菌感染可见出血坏死病变。头颅CT是急诊腰椎穿刺前必要的检查项目，有助于排除后颅窝占位等腰椎穿刺禁忌证。CT和MRI也可用于评估脑炎患者神经系统损害的程度、病情和预后。（4）脑电图：脑电图是评估病毒性脑炎的重要检测方法。脑炎重症患者脑电图可表现为双侧半球弥散性慢波，以额颞叶明显，出现周期性复合波（常为慢波或尖波）。亚急性硬化性全脑炎（subacutesclerosingpanencephalitis，SSPE）的脑电图表现呈两侧周期性阵发放电，持续0.5~3.0s，为高波幅慢波或棘慢综合波。颞叶起源的癫痫波提示边缘性脑炎。脑电图对脑炎的病因诊断意义有限，但有助于与朊蛋白病、代谢性脑病等鉴别。（5）脑组织活检：虽经上述病史、体格检查及辅助检查仍诊断困难的患者可选。3.诊断标准：病毒性脑炎的确诊需要同时满足主要条件、次要条件、确诊实验、排除其他病因共4个条件，具体内容详见表2。（二）鉴别诊断：1.其他中枢神经系统感染性疾病：包括神经梅毒，细菌、真菌和寄生虫所致的CNS感染，克-雅病等。2.自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）：包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎等抗体相关AE。抗NMDAR脑炎的症状全面、多样，具有弥漫性脑炎的特点，包括精神行为异常、癫痫发作、近记忆力下降、言语障碍、运动障碍/不自主运动、意识障碍、自主神经功能障碍等；头颅MRI多数正常，或病灶范围包括边缘系统和其他区域的大脑皮质；部分女性患者合并卵巢畸胎瘤；脑脊液抗NMDAR抗体阳性是其确诊依据。3.病毒性脑炎后AE：少数HSE与流行性乙型脑炎患者在恢复期可重新出现脑炎症状，表现为“双峰脑炎”，此时脑脊液病毒核酸转阴而抗NMDAR抗体等呈阳性，属于病毒性脑炎后AE。当病毒性脑炎患者症状复发或活动性症状持续不缓解时，要考虑病毒性脑炎后AE可能，并进行AE相关抗体检查。4.急性播散性脑脊髓膜炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，

ADEM）：多发生在前驱病毒感染或疫苗接种后，急性发病，发热、头痛、意识模糊、瘫痪、大小便障碍等CNS局灶症状明显，MRI示侧大脑白质与灰质多发病变，可伴有脑干、脊髓病灶。脑脊液呈淋巴细胞性炎症，部分患者血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性。四、治疗方案及原则1.抗病毒治疗：对所有怀疑为病毒性脑炎的患者，均应尽快给予阿昔洛韦进行经验性抗病毒治疗（剂量：对于儿童和肾功能正常的成人，剂量为10mg/kg，每8小时1次，静脉滴注），直到进一步检查明确病因，再调整为针对病因的治疗。对确诊的HSV1/2与VZV脑炎或者脑膜炎，首选阿昔洛韦，疗程14~21d。更昔洛韦对VZV脑膜脑炎患者亦有效，可作为备选治疗方案。CMV脑炎可使用更昔洛韦（5mg/kg，每12小时1次，静脉滴注，持续2~3周）治疗，如果治疗效果欠佳，可采用更昔洛韦联合膦甲酸（60mg/kg，每8小时1次，静脉滴注；或90mg/kg，每12小时1次，静脉滴注）治疗3周。CMV脑炎多在免疫抑制的情况下发生，故应尽量实现免疫重建。阿昔洛韦在体外实验中可以抑制EB病毒的复制，对EB病毒的CNS感染治疗效果不确定。利巴韦林对麻疹病毒脑炎（例如SSPE）可能有一定效果。2.糖皮质激素：对于HSV1/2和VZV脑炎，在应用特异性抗病毒药物（阿昔洛韦）的同时，可酌情使用短疗程激素，控制炎症，可能改善预后。例如：地塞米松10~15mg/d，疗程5~7d。激素能否改善病毒性脑炎的长期预后仍有待进一步临床研究确认。3.静脉注射免疫球蛋白：人免疫球蛋白制剂中含有某些抗病毒抗体，对肠病毒与流行性乙型脑炎病毒具有一定的中和作用。对于重症和免疫功能低下的患者，在缺少特异性抗病毒药物的情况下可以试用（2g/kg，分3~5d静脉滴注）。4.对症支持治疗：对重症及昏迷的患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。必要时可给予静脉高营养；高热者给予物理降温，抗惊厥；颅内压增高者及时给予脱水降颅内压治疗。并需加强护理，预防压疮及呼吸道感染等并发症。恢复期可进行康复治疗。五、常见病毒性脑炎的临床特点及诊治（一）单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)：临床表现：临床急性起病，表现为发热、头痛、癫痫发作、精神行为异常、认知功能与近记忆力障碍，部分患者出现局灶性神经症状（偏瘫、失语等）。症状可进行性加重，出现意识障碍和昏迷。辅助检查：（1）脑脊液压力正常或升高，白细胞增多（5×106~500×106/L），以淋巴细胞为主，亦可有红细胞轻度增多，蛋白水平升高，葡萄糖含量正常。（2）脑电图：可见弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常为主，可出现颞区的尖波及棘波。（3）影像学：头颅CT可见病变主要位于边缘系统，以颞叶受累常见，呈低密度改变，有时可见出血；MRI显示边缘系统病变，单侧或两侧颞叶底面和内侧面、下额叶、岛叶等部位长T1、长T2异常信号，增强MRI可见脑回强化，可有出血性改变。（4）确诊实验：脑脊液病毒核酸检测，包括PCR与mNGS法；脑活组织检查的免疫组织化学与核酸检测也可用于确诊。治疗：（1）病因治疗：最有效的抗病毒药物为阿昔洛韦，为治HSE的首选药物，剂量为15-30mg/(kg·d)，分3次静脉滴注(8小时1次)，每次需滴注1小时，疗程为14~21天。若病情较重，可延长治疗时间或再重复治疗一个疗程。阿糖腺苷为次选药物，用法为15mg/(kg·d)静脉滴注，每日量要在12小时滴完，10天为1个疗程，对阿昔洛韦无效的病例还可选用膦甲酸钠，尤其对TK酶缺陷的单纯疱疹病毒变异株感染有效。（2）对症治疗：对高热、抽搐、精神异常及颅内压增高的患者，可给予降温、解痉、镇静及脱水降颅压等相应治疗。（3）支持疗法：包括心脏功能监护，补充营养，注意水和电解质平衡。（二）流行性乙型脑炎病原体为乙脑病毒，经蚊虫传播，多在夏秋季流行，潜伏期介于1~6天，可长达14天。轻症患者表现为脑膜炎或者单纯的精神行为异常；重症者以抽搐、意识障碍、呼吸衰竭为主要表现；累及脊髓灰质者，可表现为急性弛缓性麻痹，出现1个或多个肢体瘫痪，下肢较上肢明显。诊断标准：（1）疑似病例：在疾病流行地区的蚊子叮咬季节出现发热头痛、恶心、呕吐、睡、颈部抵抗、抽搐等中枢神经系统症状。（2）确诊病例：①曾在疫区有蚊子叮咬史。②高热昏迷、肢体瘫痪、脑膜刺激征及巴宾斯基征阳性、肌张力增高。③高热昏迷、抽搐、躁狂进而呼吸循环衰竭而死亡。④脑组织、脑脊液或血清中分离出乙脑病毒。⑤脑脊液或血液中特异性IgM抗体阳性。⑥恢复期血清中特异性IgG抗体滴定度比急性期有4倍以上升高或急性期抗体阴性，恢复期抗体阳性。临床诊断：疑似病例加①和②或①+②+③并除外细菌性脑膜炎。实验确诊：疑似病例加④或⑤或⑥治疗：无特殊的抗病毒治疗。目前治疗只限于支持和对症治疗，对高热、抽搐、呼吸衰竭的患者，可给予降温、解痉、镇静及保持呼吸道通畅等相应治疗，必要时行气管切开术。（三）水痘-带状疱疹病毒（VZV）脑炎VZV感染患者的特征性水疱皮疹沿神经根呈簇状分布，累及胸段皮节、三叉神经第一支和膝状神经节，影响肢体运动功能，出现脊髓炎、脑炎、脑血管炎和多发性神经炎等症状、体征，偶有患者发生肋间神经痛或面神经麻痹面无带状疱疹，出现持续锐痛或闪电样疼痛。辅助检查：（1）脑脊液：脑脊液常清亮无色，40%的患者有白细胞增高，以淋巴细胞为主，细胞10x106/L~500x106/L，蛋白定量呈正常至中度增高，糖定量正常，压力可轻度增高。（2）水痘-带状疱疹的特征性皮疹可为VZE的诊断提供重要依据，如仅有少量疱疹则需要仔细检查才能发现，极少数患者不出现皮肤损害，造成诊断困难。除对皮疹的好发部位、分布及形态等进行辨认外，还可进行刮片或疱疹液检查，镜检观察到多形核巨细胞与核内包涵体，电镜可发现病毒颗粒，应用PCR证实病毒类型等。（3）血清学检查如补体结合试验、放射免疫测定法、免光技术、免疫过氧化酶法、荧光免疫对膜抗原试验(FAMA)ELISA及病毒分离等，均有助于本病的诊断。（4）脑脊液采用补体结合试验等查VZV抗体（5）脑组织活检可用于局限性脑炎的患者，检查CowdryA型包涵体、VZV抗原或核酸，可进行病毒分离。治疗：（1）病因治疗：用于治疗VZE的抗病毒药物及疗法同HSE。（2）激素的应用：鉴于VZV感染伴发脑动脉炎可能为变态反应所致，对于此型患者，除了应用抗病毒制剂外，还可与地塞米松等糖皮质激素联用。（3）防止病毒扩散：三叉神经眼支的带状疱疹、免疫功能受抑制的水痘或带状疱疹患者易发生感染向全身或神经系统扩散。阿昔洛韦能防止感染扩散和促使皮疹消退，静脉应用按5~10mg/kg给药，8小时1次，5~7天为1个疗程：或阿昔洛韦口服，800mg，每日5次(夜间除外)7~10天为1个疗程。国外近来应用新药伐昔洛韦治疗无并发症的带状疱疹，500mg，每日3次，7天为1个疗程，此药在急性VZV感染期应用还可缩短疱疹后神经痛的时期。（4）疱疹后神经痛的治疗：可应用镇痛剂、卡马西平、甲钴胺或短期服用激素如泼尼松(起始量60mg/d，逐渐减量，7~10天为1个疗程)。（5）预防VZV感染：①疫苗接种：儿童水痘疫苗接种预防水痘，但不适用于预防带状疱疹。带状疱疹疫苗接种的目标是抑制VZV再激活从而预防带状疱疹、周围神经病和其他并发症。目前，全球上市的带状疱疹疫苗主要包括减毒活疫苗（zostervaccinelive，ZVL，Zostavax®）和重组亚单位疫苗（recombinantzostervaccine，RZV，Shingrix®）两种。2020年6月，RZV在我国正式上市，推荐用于50岁及以上免疫功能正常的人群接种以预防带状疱疹。②免疫球蛋白：用于预防水痘易感者，选择抗VZV滴度高的正常人血浆制备水痘-带状疱疹免疫球蛋白。六、出院标准病毒性脑炎的预后取决于感染病毒的类型、疾病的严重程度和治疗是否及时。该病的康复需要数月，病情严重则预后不良，死亡率可高达60%～80%。如发病前几日内及时给足量的抗病毒药物治疗或病情较轻，多数患者可治愈。但约10%患者可遗留不同程度的瘫痪、智能下降等后遗症。因此，入院后及时给予抗病毒治疗，若病情好转、与患者家属协商后，可考虑带治疗方案转当地医院或康复机构继续治疗。④科室常见危急值和急重症的危机处理流程神经内科危急值的处理流程通常包括以下几个步骤，以确保患者能够及时得到适当的治疗：1.识别危急值定义危急值：危急值是指