儿童中重度特应性皮炎系统治疗进展2026

儿童中重度特应性皮炎系统治疗进展2026特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是一种多基因遗传性的慢性复发性2型炎症性皮肤病，主要表现为湿疹样皮疹，剧烈瘙痒，常有血清IgE升高，常合并食物过敏、哮喘和变应性鼻炎。近20~30年，全球儿童AD患病率显著上升［1-2］。儿童中重度AD患儿皮疹、瘙痒严重，40%以上存在睡眠障碍［3］。长期反复发作可导致焦虑、抑郁等心理问题，加重家庭护理负担和经济压力。对皮质激素和（或）钙调磷酸酶抑制剂等外用药物治疗无效、有禁忌或不耐受的儿童中重度AD患者，可考虑系统治疗。以下将介绍中重度儿童AD系统治疗的最新进展。1一线治疗生物制剂：度普利尤单抗（dupilumab）是一种全人源的白细胞介素（IL）-4R单克隆抗体，通过阻断IL-4和IL-13信号，抑制2型炎症。2023年5月，我国国家药品监督管理局批准度普利尤单抗用于6个月及以上儿童中重度AD治疗。一项纳入294例12~17岁中重度AD儿童的Ⅲ期开放标签延展研究，初始剂量为度普利尤单抗每4周300mg皮下注射；其中102例（34.7%）完成了52周的访视，70.9%患者需要上调剂量。52周时，42.7%的患者达IGA评分0/1（指皮损完全清除或基本清除且较基线下降≥2分的应答率），93.1%、81.2%和56.4%的患儿湿疹面积和严重度指数（eczemaareaandseverityindex，EASI）分别改善了至少50%、75%或90%；第52周时，29.4%的患者因持续12周IGA评分0/1停药，停药患者中56.7%复发，但复发后重启治疗有效，90.9%患者可重新达到IGA评分0/1。安全性特征与成人的观察结果相似，且与已知的安全性特征一致［4］。另一项纳入了321例6~11岁儿童中重度AD的开放标签延展研究，每4周1次300mg度普利尤单抗皮下注射，254例完成了52周的访视；52周时，41%患儿达IGA评分0/1，分别有97%、82%和50%的患儿达到比基线EASI至少50%、75%和90%的改善；52周时，29%患儿因达到皮损完全消退或几乎完全消退12周停药后，其中40%复发，重启度普利尤单抗治疗后41%的患儿再次达到IGA评分0/1［5］。一项纳入了142例6个月至5岁儿童中重度AD的开放标签延展研究，60例完成了52周的访视；体重>5kg、<15kg，度普利尤单抗剂量为每4周200mg；体重≥15kg且<30kg，度普利尤单抗剂量为每4周300mg，结果显示52周时36.2%患儿达IGA评分0/1，分别有96.6%、79.3%和58.6%的患儿达到比基线EASI至少50%、75%和90%的改善；最常见不良反应为鼻咽炎（19.7%）、咳嗽（15.5%）和发热（14.1%）。与既往研究结果一致，6个月到5岁的中重度AD患儿使用度普利尤单抗治疗疗效持续，安全性可接受［6］。最近的一项研究表明，度普利尤单抗治疗可显著降低AD儿童身高矮小的风险［7］。儿童中最常见不良反应为注射部位反应如红肿、疼痛，上呼吸道感染，治疗前需筛查和治疗活动性感染，后者需先控制感染再用药。多项中重度儿童AD的临床研究显示了度普利尤单抗良好的疗效和安全性，不良反应多轻微可控，严重不良反应发生率低。tralokinumab是抗IL-13的IgG4单抗，2021年在欧洲和美国获批治疗外用治疗不能充分控制或不耐受外用治疗的成人和青少年中重度AD［8］，但在中国尚未上市。lebrikizumab是抗IL-13的IgG4单抗，2023年在欧洲获批治疗外用治疗不能充分控制或不耐受外用治疗的成人和青少年中重度AD［9］，但在中国尚未上市。nemolizumab是抗IL-31R的单抗，2022年在日本获批治疗传统治疗无效的13岁及以上儿童和成人AD相关性瘙痒［10］。目前，nemolizumab在我国未上市。一项纳入215例13岁及以上儿童和成人中重度AD患者的3期临床研究，每4周皮下注射nemolizumab60mg或安慰剂，第16周时，nemolizumab组（143例）较安慰剂组（72例）瘙痒缓解更显著。注射部位不良反应发生率nemolizumab组为8%，安慰剂组3%［11］。一项纳入了89例6~12岁中重度AD患68周的3期研究，证实了长期nemolizumab皮下注射的疗效和安全性［12］。奥马珠单抗（omalizumab）是抗IgE单抗，获批用于治疗血清IgE水平升高、吸入激素治疗控制不佳的中重度过敏性哮喘和成人、12岁以上青少年用抗组胺药治疗不能控制的慢性自发性荨麻疹。近年来有对照研究、非对照研究、病例报告或病例系列显示奥马珠单抗在儿童中重度AD患儿中有不同程度的疗效［8，13］。韩国指南建议谨慎使用。环孢素属于钙调磷酸酶抑制剂，通过抑制T细胞活性来减轻炎症。推荐环孢素用于2岁以上儿童，疗程最长不超过2年。环孢素起始剂量为2.5mg/（kg·d），分2次口服。低起始剂量及与食物同服可减少胃肠道刺激，避免胃肠道反应发生。若2周后疗效不佳，可增至5mg/（kg·d）；通常4~8周可控制症状，可逐渐减量维持治疗。环孢素可快速减轻儿童中重度AD症状，短期不良反应轻微且大多可逆。长期服用环孢素的不良反应为肾功能损害、高血压、多毛、牙龈增生、感染等，服用期间需监测肾功能及血压，如肌酐水平超过基线30%，需停药。一项纳入16例5~19岁中重度AD患者的回顾性研究显示，以平均3mg/（kg·d）的环孢素治疗平均11.73个月，75%患儿特应性皮炎严重度评分（SCORAD）降低超30%，未观察到严重不良反应［14］。系统皮质激素不推荐长期使用。仅在某些情况下作为儿童中重度AD加重时的应急治疗手段短期使用，病情控制与否都应尽快转换成其他系统治疗。2二线治疗JAK抑制剂可阻断细胞内的Janus激酶，抑制参与AD发病机制的IL-4、IL-13、IL-31等细胞因子的信号传导。常见的不良反应包括上呼吸道感染、头痛、恶心、血脂升高等，偶见带状疱疹。避免用于活动性感染如结核、真菌感染等，严重不良反应如严重感染、血栓、肿瘤等的发生率较低，但仍需密切监测。阿布昔替尼（abrocitinib）属于选择性JAK1抑制剂，2023年美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于12岁及以上中重度AD患者，2024年国家药品监督管理局批准阿布昔替尼用于治疗中重度12岁及以上青少年和成人AD患者。一项前瞻性研究纳入了28例17岁及以下的中重度AD患者，按年龄分层给予阿布昔替尼治疗，6岁以下25mg/d、6~11岁50mg/d、12~17岁100mg/d，随访12周，结果显示12周时所有患者临床症状显著改善，生活质量显著提高，仅2例出现卡波西水痘样疹、恶心，无严重不良反应［15］。12~17岁青少年、体重≥40kg推荐剂量为100mg/d口服。儿童使用阿布昔替尼治疗AD证据仍不多，需长期随访监测潜在风险如感染、生长发育影响等。乌帕替尼（upadacitinib）在我国和美国均已批准用于12岁及以上的中重度AD患儿。一项3期临床试验，评估乌帕替尼在中重度12~17岁青少年（体重>40kg）AD患儿中治疗140周的疗效和安全性，15mg/d或30mg/d口服，或联合外用皮质激素，结果显示，乌帕替尼单药或联合外用皮质激素均可快速且持续改善皮损清除率和瘙痒症状，治疗中的不良反应如机会性感染、带状疱疹等常见但可控［16］。一项纳入35例2~12岁中重度AD儿童的1期研究，按体重分为6组给药，10~20kg低剂量组6mg/d，高剂量组12mg/d；20~30kg低剂量组8mg/d，高剂量组16mg/d；30kg以上低剂量组15mg/d，高剂量组30mg/d。12周时36.7%患儿达vIGA-AD评分0/1，70.0%达EASI75。最常见不良反应为上呼吸道感染［17］。12~17岁青少年（体重≥40kg）推荐剂量为15mg/d，与成人剂量一致，但需结合疗效和耐受性调整。甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，可抑制二氢叶酸还原酶和DNA合成，抑制细胞的增殖和代谢，发挥免疫抑制作用。通常2~3个月起效。每周1次饭前给药，剂量0.2~0.4mg/（kg·周）。如果出现胃肠道不良反应，可将每周1次给药调整为两天给药。一项TREAT试验比较了环孢素与MTX治疗2~16岁中重度AD患者的疗效与安全性，环孢素组4mg/（kg·d）和MTX组0.4mg/（kg·周）。结果显示，12周时环孢素组在SCORAD改善上更显著，60周时MTX组更优，两组不良反应发生率相近。肾功能两组差异无统计学意义。建议MTX稳定治疗后每6个月监测肾功能，后逐渐减少检测频率［18-19］。MTX常见的不良反应包括胃肠道症状和肝毒性。其他不良反应包括溃疡性口腔炎以及骨髓抑制，在治疗期间应定期检测血常规。每4~8周检测肝酶，若肝功能持续异常超过6个月或MTX累积剂量达1.5g及以上时，建议行肝活检筛查肝纤维化。硫唑嘌呤（AZA）通过抑制嘌呤的合成，干扰T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，减少炎症因子释放。AZA起效需1~2个月，与环孢素、MTX相比，AZA具有更严重的副反应，疗效也较差。仅当环孢素、MTX等其他免疫抑制剂未能缓解症状时，才推荐使用AZA治疗AD。患儿>6个月即可使用，使用时间不超过1年以降低长期致癌风险［20］。儿童给药剂量为1~4mg/（kg·d），常用剂量为2.5mg/（kg·d），分2次口服。小剂量起始，随餐服用可减少胃肠道反应。在开始治疗前，必须检测6-巯基嘌呤转移酶活性、血常规、肝肾功能，作为基线数据，服用AZA期间避免与UV疗法联用。不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝毒性及长期潜在致癌风险，需定期监测血常规和肝肾功能。吗替麦考酚酯（MMF）活性代谢产物为霉酚酸酯，通过抑制嘌呤合成，选择性地抑制T、B淋巴细胞的增殖。MMF较少用于治疗儿童中重度AD，一般不用于2岁以下婴幼儿。给药时2~6岁可选用口服混悬液剂型，8~12周后可逐渐减量。总疗程建议不超过6~12个月。若用药8周后仍无明显改善，需停药并调整方案。常见不良反应表现为头痛、胃部不适、肝功能异常、感染等。MMF对儿童AD的疗效和安全性仍需证据支持［21］。接受长期MMF治疗的患儿，应持续监测血常规、肝肾功能及可能出现的感染，及时调整剂量或停药。3系统治疗与免疫接种系统治疗可能减弱疫苗反应，JAK抑制剂显著增加带状疱疹的风险。对于中重度AD患儿，建议在开始系统治疗前，完成疫苗接种。如果在开始系统治疗前接种了减毒活疫苗，建议延迟开始系统治疗。在系统治疗期间，AD患儿可安全注射灭活疫苗。接种灭活疫苗不影响生物制剂的使用。减毒活疫苗应避免在系统治疗期间使用。若需接种则需在度普利尤单抗治疗前或治疗后至少4周接种，同时在接种后4~6周监测特异性抗体水平，优先检测白喉（diphtheria）、破伤风（tetanus）、甲乙肝（hepatitisAandhepatitisB）、麻疹腮腺炎风疹（measles，mumps，rubella）、水痘（vari