中国慢性髓系白血病诊疗指南（2025版）

中国慢性髓系白血病诊疗指南（2025版）慢性髓系白血病（CML）是一种起源于多能造血干细胞的克隆性增殖性疾病，以费城染色体（Ph染色体）和BCR-ABL1融合基因为分子特征。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，CML已从恶性肿瘤转变为可长期管理的慢性疾病。本指南基于国内外最新临床研究证据、真实世界数据及中国患者特征，围绕诊断、危险分层、治疗选择、疗效监测及全程管理等核心环节进行系统阐述，旨在为临床实践提供规范化指导。一、诊断与基线评估CML的诊断需结合临床表现、实验室检查及分子遗传学特征，强调早期识别与精准分型。（一）临床表现多数患者起病隐匿，早期可无明显症状，或表现为乏力、腹胀（脾大所致）、体重减轻等非特异性症状。部分患者因常规体检发现白细胞计数升高（通常>20×10⁹/L）就诊，少数以急变期症状（如发热、骨痛、出血）起病。（二）实验室检查1.血常规与外周血涂片：白细胞显著升高（以中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞为主），嗜碱粒细胞比例常≥2%，血小板可正常或升高，晚期可出现贫血。2.骨髓检查：骨髓增生活跃或极度活跃，以粒细胞系增生为主，中晚幼粒及杆状核粒细胞比例增高，原始细胞≤5%（慢性期，CP）。骨髓活检可评估纤维化程度（网状纤维染色），对预后判断有参考价值。3.细胞遗传学检测：Ph染色体（t(9;22)(q34;q11)）是CML的特征性标志，需通过骨髓细胞染色体核型分析（R显带技术）检测，至少分析20个分裂相，阳性率≥10%可确诊。4.分子生物学检测：实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测BCR-ABL1融合转录本（主要为p210型，少数为p190或p230型），需采用国际标准化（IS）方法校准，基线水平（BCR-ABL1/ABL1IS）用于后续疗效评估。5.激酶区突变检测：初诊时建议对疑似耐药或加速期（AP）/急变期（BP）患者行BCR-ABL1激酶区（KD）突变检测（如二代测序NGS），明确是否存在T315I等耐药突变。（三）分期标准根据2022年世界卫生组织（WHO）分类，CML分为三期：-慢性期（CP）：外周血或骨髓原始细胞<10%，无Auer小体，嗜碱粒细胞<20%，无髓外浸润；-加速期（AP）：满足以下任意一项：原始细胞占外周血或骨髓有核细胞10%-19%；嗜碱粒细胞≥20%；血小板<100×10⁹/L（非治疗相关）；出现克隆性染色体异常（除Ph染色体外）；脾进行性肿大或白细胞进行性升高；-急变期（BP）：原始细胞占外周血或骨髓有核细胞≥20%，或出现髓外原始细胞浸润。二、危险分层与预后评估危险分层是制定个体化治疗方案的重要依据，常用评分系统包括：（一）Sokal评分（适用于伊马替尼时代）基于诊断时年龄、脾大小（肋下cm）、血小板计数及外周血原始细胞比例，分为低危（≤0.8）、中危（0.8-1.2）、高危（>1.2）。（二）EUTOS评分（欧洲治疗和结果研究组）基于诊断时血小板计数（≤150×10⁹/Lvs>150×10⁹/L）和骨髓原始细胞比例（≤3%vs>3%），分为低危（2分）和高危（0-1分），对二代TKI疗效预测更具价值。（三）ELTS评分（基于早期分子反应的动态评分）结合3个月BCR-ABL1IS水平（≤10%为反应良好），可早期识别预后不良患者，调整治疗策略。三、治疗策略CML治疗以TKI为核心，目标是实现并维持深度分子学反应（DMR，BCR-ABL1IS≤0.0032%），最终追求无治疗缓解（TFR）。（一）一线治疗选择1.二代TKI优先推荐：多项Ⅲ期临床研究（如ENESTnd、DASISION）证实，尼洛替尼（300mgbid）、达沙替尼（100mgqd）作为一线治疗，其12个月主要分子学反应（MMR，BCR-ABL1IS≤0.1%）率显著高于伊马替尼（400mgqd）（分别为44%vs27%、46%vs28%），且高危患者获益更显著。因此，除合并严重心脑血管疾病（尼洛替尼可能延长QT间期）或肺部基础疾病（达沙替尼易致胸腔积液）外，推荐二代TKI作为一线首选。2.伊马替尼的适用场景：经济条件受限、合并症复杂（如严重肝功能不全）或无法耐受二代TKI的患者，可选择伊马替尼，需密切监测分子反应，若3个月BCR-ABL1IS>10%，应及时换用二代TKI。（二）治疗调整与挽救治疗1.疗效评估节点：治疗3个月（早期关键节点）需达到完全血液学反应（CHR，白细胞≤10×10⁹/L，分类无幼稚细胞，血小板正常，脾大消失）且BCR-ABL1IS≤10%；6个月需达到主要细胞遗传学反应（MCyR，Ph+细胞≤35%）；12个月需达到CCyR（Ph+细胞0%）及MMR。2.未达标的处理：-3个月BCR-ABL1IS>10%：排除依从性差（需通过药物浓度检测确认）后，换用另一种二代TKI（如原用尼洛替尼换达沙替尼，或原用达沙替尼换尼洛替尼）；-6个月未达MCyR或12个月未达CCyR：需检测BCR-ABL1KD突变，根据突变类型选择药物（如T315I突变选择普纳替尼，其他突变换用敏感TKI）；-加速期/急变期：首选二代TKI联合化疗（如急淋变加用长春新碱+泼尼松，急髓变加用阿糖胞苷），缓解后尽快行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。（三）特殊人群管理1.妊娠患者：CML女性患者妊娠前需评估分子状态，建议在DMR维持至少2年以上尝试妊娠。妊娠期间若病情稳定（BCR-ABL1IS持续阴性），可暂停TKI；若出现分子学复发（BCR-ABL1IS>0.1%），首选伊马替尼（妊娠分级D类，需充分知情同意），避免使用二代TKI（妊娠分级X类）。2.儿童患者：推荐伊马替尼（340mg/m²，最大400mg/d）或达沙替尼（60mg/m²，最大100mg/d），需根据体表面积调整剂量，监测生长发育及器官毒性（如达沙替尼的肺动脉高压风险）。3.老年患者：≥65岁患者需综合评估合并症（如心脑血管疾病、肾功能不全），优先选择毒性较低的药物（如伊马替尼），若需用二代TKI，需降低起始剂量（如尼洛替尼200mgbid）并密切监测。四、疗效监测与长期随访（一）分子监测频率-治疗前3年：每3个月检测1次BCR-ABL1IS（需在同一实验室采用标准化方法）；-达到MMR后：每6个月检测1次；-达到DMR后：每6-12个月检测1次，同时每年评估细胞遗传学（确认CCyR持续）。（二）无治疗缓解（TFR）尝试符合以下条件可考虑停药：-接受TKI治疗≥3年；-持续DMR（BCR-ABL1IS≤0.0032%）≥2年；-无AP/BP病史；-患者充分理解复发风险（约40%在停药1年内复发）。停药后需每3个月检测BCR-ABL1IS，若复发（BCR-ABL1IS>0.1%），需重新启动原TKI治疗（多数可快速恢复反应）。（三）并发症管理1.血液学毒性：中性粒细胞减少（ANC<1×10⁹/L）或血小板减少（PLT<50×10⁹/L）时，若与TKI相关，可暂停药物至计数恢复后减量（如伊马替尼从400mg减至300mg）；若持续不缓解，需排除克隆演变或骨髓纤维化。2.非血液学毒性：-尼洛替尼：监测血糖（每3个月）、血脂（每6个月）及QT间期（治疗前、3个月及剂量调整后），QTc>480ms需停药；-达沙替尼：每6个月行胸部超声筛查胸腔积液（发生率约10%-15%），轻中度积液可予利尿剂，重度需暂停药物并胸腔穿刺；-伊马替尼：下肢水肿（抬高下肢、限盐）、肌肉痉挛（补充镁剂）。五、多学科协作与患者教育CML管理需整合血液科、药学、影像科及心理科资源：-药学团队参与TKI剂量调整及药物相互作用管理（如避免与CYP3A4强抑制剂/诱导剂联用）；-影像科定期评估脾大小及髓外浸润；-心理科干预缓解长期治疗带来的焦虑、抑郁情绪。患者教育重点包括：-强调规范服药的重要性（漏服>12小时需补服，避免自行停药）；-识别