颅骨骨髓在中枢神经系统中的研究进展

颅骨骨髓在中枢神经系统中的研究进展【摘要】颅骨骨髓（CBM）是神经科学与免疫学交叉领域的研究热点。CBM具备独特的结构特征（含终身可塑性血管、颅骨-硬脑膜微通道及骨膜特异性淋巴管）与分子表型（抗老化造血微环境、抗炎表型免疫细胞），是中枢神经系统（CNS）邻近的关键造血与免疫储备库。CBM通过造血支持与免疫监视双重功能调控CNS稳态，在卒中、脑膜炎、脑肿瘤等疾病中发挥重要作用，其微通道更成为绕开血脑屏障的潜在药物递送路径。“CBM-硬脑膜-类淋巴系统”构成CNS稳态核心调控轴，未来需聚焦调控轴的内部协作机制、微通道开放调控、颅骨与硬脑膜微通道的无创人体成像与示踪技术、核心调控靶点及微通道药物递送技术的临床转化应用、颅骨缺损后的3D微通道重建等，为CNS疾病的精准诊疗提供新突破。【关键词】颅骨骨髓；微通道；类淋巴系统；中枢神经系统；免疫调节颅骨骨髓（cranialbonemarrow，CBM）是近年来神经科学与免疫学交叉领域的研究热点。早期研究证实，CBM富含造血干细胞（hematopoieticstemcell，HSC）与免疫细胞［1］。近年来的突破性研究发现，CBM与大脑表面通过特异性微通道直接相连，脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）可以经此通道进入CBM，在病理状态下调控中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）［2］。CBM作为CNS邻近的造血与免疫储备库，在CNS疾病的早期病理进程中发挥关键调控作用，为相关疾病的治疗提供了全新思路。因此，本文将从CBM的结构与分子特征、对CNS的调节功能，以及在CNS疾病与治疗中的作用3个方面，结合最新研究报告进行系统综述，并重点探讨“CBM-硬脑膜-类淋巴系统”协同调控网络（图1）。一、颅骨及CBM结构与分子特征颅骨是构成头颅骨架的重要组成部分，位于头部的顶部，是保护和支撑人类脑部的关键结构之一。颅骨主要由颅盖骨和面部骨组成，通过颅缝连接在一起。这些颅缝是一种特殊的关节结构，具有一定的弹性，使得头颅能够在生长和发育过程中保持某种程度的可塑性，其内部骨髓腔容纳的骨髓组织是造血与免疫功能的核心载体［3］。Ma等［4］研究发现，颅骨来源的祖细胞可分泌血管内皮生长因子C，促进脑膜淋巴管的生长与功能恢复，改善小鼠认知功能，提示颅骨可以通过脑膜淋巴管与大脑形成功能整合网络。CBM的独特功能依赖其特殊的解剖结构与分子特征，具体包括以下4个方面：（一）颅骨的血管结构颅骨血管网络是支撑其造血功能与神经免疫交互的核心解剖基础。Koh等［5］研究发现，颅骨血管具有终身可塑性、区域异质性及抗老化三大核心特征，与长骨血管的发育模式和功能响应存在本质差异。颅骨血管最显著的特征是终身持续扩张，随年龄增加持续生长，表现为血管面积扩大、管腔直径增大及分支复杂度提升，且该特性在物种间高度保守。颅骨血管网络不仅为CBM提供营养与代谢支持，而且可以通过动态重构实现对生理及病理信号的快速应答，构成“CBM-CNS”通信的关键通路。（二）颅骨与硬脑膜间微通道在2018年，Herisson等［6］首次证实，CBM与硬脑膜间存在功能性微通道，后续研究进一步揭示了该通道的多维功能。Pulous等［7］研究发现，注射至小鼠枕大池的荧光标记CSF可以沿硬脑膜血管周围间隙迁移，经颅骨通道进入CBM，为CNS与CBM的信号传递提供直接路径。该研究还发现，在细菌性脑膜炎小鼠模型中，细菌可以通过该通道侵入颅骨造血巢，优先启动颅内造血应答［7］。Mazzitelli等［8］研究发现，在脊髓损伤后，CSF通过该微通道进入CBM，调控骨髓细胞生成并迁移至脑膜，揭示了CNS与骨髓的跨组织通信特征。更重要的是，Smyth等［9］研究发现，小鼠桥静脉在跨越蛛网膜屏障时并不连续，形成了蛛网膜袖状出口（arachnoidcuffexit，ACE）点结构，该结构促进了CSF的排出并限制了分子从硬脑膜进入蛛网膜下腔，将CNS与硬脑膜及废物清除系统联系起来。Ringstad和Eide［10］通过人体磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）示踪验证了人体存在类似的通道，并证实双顶状硬脑膜可作为大脑与硬脑膜淋巴管的桥梁。近年来，研究发现了颅骨微通道开放的分子调控轴，即肥大细胞相关的G蛋白偶联受体b2/信号素3a（mas-relatedfamilyofG-protein-coupledreceptorsb2/semaphorin3a，Mrgprb2/Sema3a）轴［11］。在脑卒中发生后，损伤的神经元释放出神经肽P物质（neuropeptidesubstanceP，SP），SP在激活脑膜肥大细胞表面的特异性受体Mrgprb2后促使肥大细胞脱颗粒并释放蛋白酶。这些蛋白酶可特异性切割微通道局部的排斥性信号分子Sema3a，解除其对免疫细胞的排斥屏障，从而允许CBM来源的中性粒细胞通过微通道迁移至硬脑膜，再经ACE点进入蛛网膜下腔及脑实质。该研究还发现，人类硬脑膜肥大细胞同样表达MrgprX2，在脑卒中患者血清中SP约为1000pg/mL，显著高于对照组患者（接受择期动脉瘤夹闭手术的患者血清中SP约为300pg/mL），且脑卒中患者脑膜肥大细胞脱颗粒程度（100%）明显高于对照组患者（脑膜肥大细胞脱颗粒程度为50%）［11］。（三）颅骨的淋巴管脑类淋巴系统是引流CSF和清除代谢物质的重要途径，由动脉旁间隙的流入通路、脑实质内CSF和组织液的交换通路与静脉旁间隙流出通路组成［12］。颅骨淋巴管是CBM-硬脑膜-类淋巴系统的关键组成部分，仅存在于颅骨骨膜，以淋巴管内皮透明质酸受体1/Prospero同源盒1/血管内皮生长因子受体3（lymphaticvesselendothelialhyaluronanreceptor1/Prosperohomeobox1/vascularendothelialgrowthfactorreceptor3，Lyve1/Prox1/VEGFR3）为特异性分子标志物，通过颅骨骨膜和颅骨脑膜两类区域异质性通道连接硬脑膜淋巴管与外周免疫网络［13］。该研究为理解CBM的淋巴管免疫转运机制提供了精准框架。（四）CBM细胞的分子特征CBM细胞的分子表型与其他部位骨髓细胞存在显著性差异。Kolabas等［14］研究发现，小鼠CBM细胞特异性表现为分化晚期中性粒细胞表型，而人CBM则具有独特的突触蛋白和神经元相关通路特征。Koh等［5］研究证实，CBM具有终身扩张特性，其造血微环境可以抵抗年龄相关的促炎因子上调、脂肪生成及血管完整性的丧失，这种抗老特征使CBM成为稳定的造血与免疫储备库。此外，CBM来源的免疫细胞（如单核细胞、中性粒细胞）高表达抗炎标志物，与外周骨髓来源细胞的促炎表型形成鲜明对比［15］，为CNS炎症的精准调控提供了分子基础。二、CBM细胞在CNS的调节功能CBM作为多功能造血与免疫器官，其细胞（HSC、成骨细胞、免疫细胞等）通过造血支持与免疫监视双重功能，参与CNS稳态维持［16-17］。其中，HSC通过自我更新与分化维持血液细胞稳态，成骨细胞及前体细胞可以调控骨髓微环境的可塑性，而免疫细胞则通过微通道实现CNS靶向迁移，构成CNS免疫调控的核心网络［16，18-19］。（一）CBM细胞的颅内造血作用CBM中的HSC位于特异性造血巢中，通过持续分化产生红细胞、白细胞（中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞）及血小板，满足机体基础造血需求［6-7，16］。与长骨骨髓不同，CBM造血功能具有显著的病理响应特性：在脑卒中、感染等CNS损伤时，CBM可快速启动髓系偏向性造血，扩增促炎或抗炎免疫细胞亚群［20-21］。这种“稳态维持-病理应答”的双重造血特性，使CBM成为CNS损伤后的首批造血响应枢纽。（二）CBM细胞的免疫监视作用CBM是CNS免疫监视的关键细胞储备库，其免疫细胞通过微通道向脑膜及脑实质的定向迁移，构成CNS免疫防御的第一道防线。Brioschi等［22］研究证实，脑膜B细胞起源于CBM，经微通道迁移至脑膜后，在CNS抗原预适应下维持免疫特权，为CNS提供持续的体液免疫保护。Cugurra等［16］研究进一步证实，在脊髓损伤、神经炎症等病理条件下，CNS浸润的髓样细胞主要来源于CBM，且展现出促炎相关通路下调特性，更可能通过温和的免疫调控参与损伤修复。Elizaldi等［23］研究发现，CBM是脑内T细胞的局部龛位。当灵长类动物感染免疫缺陷病毒后，C-C趋化因子受体7与分化簇4双阳性T细胞的减少会加剧神经炎症，揭示了CBM在适应性免疫监视中的关键作用。此外，CBM来源的中性粒细胞、单核细胞可以通过ACE点进入蛛网膜下腔，在CNS炎症早期发挥病原体清除与炎症调控作用［9］。三、CBM在CNS疾病和治疗中的作用CNS疾病引发的内环境改变（如炎症因子、肿瘤抗原）可以通过CBM-硬脑膜微通道快速传递至CBM，触发造血重编程与免疫细胞动员。这种早期调控作用不仅影响疾病进展，而且为CNS疾病治疗提供了靶向靶点，具体体现在以下6大疾病领域。（一）CBM在缺血性脑卒中中的作用骨髓源性干细胞在脑卒中治疗中能够促进受损CNS的功能恢复［24］，而向脑内移植颅骨源性间充质干细胞较外周骨髓来源的间充质干细胞更能促进脑卒中模型大鼠的运动功能恢复，从而使海马神经元凋亡数量降低23%［25］。Herisson等［6］研究证实，脑卒中模型中CBM来源的中性粒细胞优先迁移至受损脑组织，其抗炎表型可减轻神经炎症。更重要的是，Xu等［21］研究发现，脑卒中后缺血侧CBM的髓系和淋巴系细胞增殖分化增强，这与缺血侧颅骨局部趋化信号的梯度差异有关，其中骨桥蛋白（osteopontin，OPN）在缺血侧的CBM中高表达，OPN可通过促进中性粒细胞及单核细胞向硬脑膜浸润加剧局部炎症，抑制OPN则可显著改善神经功能。Cai等［26］研究发现，在发生脑卒中后，损伤区域的伤害感受神经元释放降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP），CGRP诱导CBM发动髓系偏向造血并促进CD11b阳性的髓系细胞向脑内浸润，调控髓系来源抑制细胞向梗死脑区富集并释放白细胞介素（interleukin，IL）-10等抗炎分子，减少神经元凋亡。Yang等［27］研究发现，在发生缺血性脑卒中后，CBM是包括中性粒细胞在内的多种髓系免疫细胞亚型的重要起源。这些研究表明，CBM细胞及相关信号通路是脑卒中治疗的潜在靶点。Liu等［28］利用CBM与硬脑膜间的微通道，绕道血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）递送神经保护剂NA-1/Y-3，将药物在脑内有效暴露量提高50%，实现了更优疗效，提示CBM-硬脑膜间微通道是重要的CNS药物递送新路径。（二）CBM在脑膜炎中的作用CBM-硬脑膜微通道是脑膜炎病理进展的关键路径。Pulous等［7］研究证实，在细菌性脑膜炎小鼠模型中，细菌可以通过CSF-颅骨通道侵入颅骨造血巢，优先启动颅内造血，其引发的髓系细胞动员速度快于胫骨骨髓。Herisson等［6］在无菌性脑膜炎小鼠模型中发现，CBM来源的中性粒细胞首先迁移至脑组织，通过病原体清除与炎症调节缓解感染损伤。Cai等［29］研究发现，地塞米松会破坏CBM-硬脑膜屏障，抑制单核细胞募集，延长脑膜感染病程，提示保护该屏障功能是脑膜炎治疗的重要环节。这些研究揭示，CBM的免疫应答是脑膜炎病理转归的关键调控因素。（三）CBM在脑肿瘤中的作用CBM与脑肿瘤的免疫交互为肿瘤治疗提供了新方向。Baleviciute和Keane［19］研究发现，胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）可诱导CBM产生具有抗原呈递功能的“混合”中性粒细胞，该细胞亚群在激活T细胞后可以抑制肿瘤生长；CXC趋化因子受体4拮抗剂AMD3100可促进此类中性粒细胞从CBM迁出，显著延长GBM模型小鼠的生存期。Dobersalske等［30］研究发现，在GBM患者中，肿瘤邻近的CBM中富集了大量的CD45+免疫细胞，其中以CD8+效应记忆T细胞为核心的功能群体能够通过微通道向肿瘤迁移，并且具有强效、持久的抗瘤活性，经多次刺激后仍保持增殖特性，其浸润水平与患者预后相关。该研究还证实，CBM是肿瘤反应性T细胞的关键储备库，其形成的“颅脑功能淋巴单位”通过微通道参与肿瘤局部免疫应答，为脑肿瘤免疫治疗提供了新靶点［30］。（四）CBM在神经退行性疾病中的作用CBM在神经退行性疾病中通过免疫调控与药物递送双重机制发挥作用。Kang等［31］开发的颅骨内给药（intracalvariosseous，ICO）技术，利用CBM-硬脑膜微通道绕开BBB，将多奈哌齐微球递送至脑内，实现持续4周长效释药；同时，通过Y迷宫检测发现，该方案可以使阿尔茨海默病模型小鼠认知功能改善提高50%。在慢性社交挫败应激动物模型中，CBM中性粒细胞通过Ⅰ型干扰素信号通路迁移至脑膜，引发“脑膜中性粒细胞增多症”，阻断该信号可逆转应激相关行为异常［32］，提示CBM免疫细胞是神经退行性疾病相关炎症的关键调控者。此外，CBM的抗老化特性使其在老年神经退行性疾病中保持造血与免疫功能，可能成为延缓疾病进展的潜在干预靶点［5］。（五）CBM在多发性硬化（multiplesclerosis，MS）中的作用Sarıdaş等［33］研究发现，MS患者颅骨的MRI信号强度与疾病进展相关，低信号强度可预测复发缓解型MS向继发进展型MS转化，这一发现为MS疾病预后提供了无创标志物。Ren和Liu［34］研究指出，在MS患者中，CBM来源的免疫细胞可通过微通道迁移至脑膜，参与异位淋巴滤泡的形成及炎症浸润过程，若免疫细胞功能异常将进一步加剧神经脱髓鞘损伤。此外，CBM对CNS的炎症信号作出快速响应，进而启动髓系细胞增殖，靶向调控这一响应过程或可减轻MS的炎症损伤［34］。（六）CBM在创伤性脑损伤（traumaticbraininjury，TBI）中的作用Soliman等［15］研究发现，在发生TBI后，CBM来源的免疫细胞会浸润至损伤皮质区域。这类浸润的免疫细胞具有独特的表型特征，不仅高表达清道夫受体（c-Merproto-oncogenetyrosinekinase，MERTK），还显著富集抗炎标志物精氨酸酶1（arginase1，Arg1）。其中，MERTK作为胞葬作用相关受体，可介导细胞对凋亡神经元及凋亡相关细胞的吞噬与清除，而Arg1的高表达则进一步明确其抗炎表型属性。通过这一“吞噬凋亡细胞+抗炎”的双重作用机制，CBM来源的免疫细胞能够有效减轻神经损伤，为创伤后脑组织修复创造有利条件。Li等［35］进一步研究证实，CBM来源的骨钙素阳性中性粒细胞通过C-C趋化因子受体样2募集至损伤部位，其分泌的脑源性神经营养因子可促进神经修复，释放的Arg1则可抑制外周中性粒细胞的促炎作用，展现出免疫抑制与神经保护双重功能。此外，Ma等［20］研究发现，在发生TBI后，CBM启动IL-1驱动的单核细胞生成程序，大量扩增促炎表型的单核细胞，随后浸润损伤脑区并入血浸润肺组织，介导脑-肺轴损伤，而阻断IL-1受体1（IL-1receptor1，IL-1R1）则可减轻多器官损伤，为TBI并发症治疗提供了新策略。CBM作为CNS的造血与免疫储备库，承担“免疫细胞工厂”的核心功能。在缺血性脑卒中、感染、脑损伤及神经退行性病变中多呈髓系造血偏向，但在胶质瘤中髓系与淋系细胞均被激活，此外还能动员中性粒细胞、单核细胞、T细胞等免疫细胞亚群，通过微通道浸润至病变部位，以抗炎、抗肿瘤或组织修复等方式调控疾病进展，是CNS疾病免疫应答的关键启动与维持环节。四、总结CBM作为CNS邻近的造血与免疫枢纽，其通过微通道与硬脑膜、类淋巴系统形成的“CBM-硬脑膜-类淋巴系统”协同网络是CNS稳态维持与疾病应答的核心调控轴。在该网络中，CBM作为免疫细胞储备库与造血响应中心，通过微通道接收CNS信号并定向输送免疫细胞；硬脑膜作为物理屏障与免疫界面，通过ACE点、淋巴管实现CSF引流与免疫细胞转运；类淋巴系统则通过CSF流动将脑内代谢废物与病理信号传递至CBM，构成“信号感知-细胞动员-功能执行”的完整调控链条。现有的研究已证实，该网络在CNS疾病早期诊断（如MS的颅骨信号标志物［33］）、治疗靶点（如OPN［21］、CGRP［26］）及药物递送中具有重要价值。颅骨检测新技术（如Pia-FLOW血流动力学成像［36］、微CT引导递药［37］）为网络功能评估提供了工具支撑，而基因工程干细胞［38］、功能化修复支架［39］则为颅骨缺损修复与功能重建提供了治疗方案。值得关注的是，随着Mrgprb2/Sema3a轴对颅骨微通道分子调控机制的揭示，明确了肥大细胞-蛋白酶-Sema3a通路是微通道开放的关键开关［11］，为靶向调控微通道功能提供了可转化靶点。然而，现有研究仍存在局限性：“CBM-硬脑膜-类淋巴系统”的全局交互信号通路（如不同疾病中调控差异）、微通道在非缺血性疾病（如脑肿瘤、神经退行性疾病）中的特异性调控分子，以及人体中该网络功能的无创精准评估技术等尚未完全明确。未来研究需聚焦3个方面：一是解析网络关键分子的协同调控作用，阐明在不同病理状态下微通道开放与免疫细胞定向迁移的分子差异；二是开发高分辨率影像学技术，实现人体网络功能的实时动态监测；三是推进临床转化研究，优化ICO药物递送系统、Mrgprb2拮抗剂等靶向疗法在CNS疾病中的应用。鉴于颅骨在CNS免疫监视与快速调控中的关键作用，临床颅骨切除手术需重点考量颅骨缺损对CNS免疫稳态的潜在影响。相较于传统颅骨修补术仅注重结构填充的局限，当前结合3D打印技术的颅骨再生策略已实现突破——不仅能够精准复刻颅骨解剖结构以促进骨再生，还可以通过协同血管再生构建功能性血供网络［40］，并调控巨噬细胞表型增强抗感染能力［41］，显著提升修复的功能性与安全性。未来的研究应进一步聚焦核心方向：一是开发可重建颅骨-硬脑膜微通道的再生技术，恢复“CBMCNS”的免疫通信通路；二是利用颅骨缺损区域构建动态检测窗口，在完成颅骨-硬脑膜结构修复的同时，实现对CBM及脑内微环境的实时监测，为CNS疾病的早期预警与精准干预提供全新平台。CBM作为CNS研究的新兴方向，自其与硬脑膜间微通道被发现以来，颅骨的血管、淋巴管结构得到了系统性解析，为“颅骨-硬脑膜-类淋巴系统”的相关研究奠定了解剖学基础。而在CNS疾病中，CBM细胞的激活、迁移及浸润等细胞活动机制的阐明则为这类疾病的治疗提供了新靶点。综上所述，随着相关研究的不断深入，“CBM硬脑膜-类淋巴系统”有望成为CNS疾病诊断与治疗的重要突破口，为神经科学领域的发展提供关键支撑。参考文献1TaiT,ChenY,YaoC,etal.Cellularsentinels:empoweringsurvivalandimmunedefenseinhematopoieticstemcelltransplantationthroughmesenchymalstemcellsandTlymphocytes[J].BMCMed,2025,23(1):164.2LeeJ,LathiaJD.Skullbonesharbourimmunecellsthatarepoisedtotargetbraintumours[J].Nature,2024,633(8030):528-529.3LiB,LiJ,FanY,etal.Dissectingcalvarialbonesandsuturesatsingle-cellresolution[J].BiolRevCambPhilosSoc,2023,98(5):1749-1767.4MaL,ChangQ,PeiF,etal.Skullprogenitorcell-drivenmeningeallymphaticrestorationimprovesneurocognitivefunctionsincraniosynostosis[J].CellStemCell,2023,30(11):1472-1485.5KohBI,MohanakrishnanV,JeongHW,etal.Adultskullbonemarrowisanexpandingandresilienthaematopoieticreservoir[J].Nature,2024,636(8041):172-181.6HerissonF,FrodermannV,CourtiesG,etal.Directvascularchannelsconnectskullbonemarrowandthebrainsurfaceenablingmyeloidcellmigration[J].NatNeurosci,2018,21(9):1209-1217.7PulousFE,Cruz-HernandezJC,YangC,etal.Cerebrospinalfluidcanexitintotheskullbonemarrowandinstructcranialhematopoiesisinmicewithbacterialmeningitis[J].NatNeurosci,2022,25(5):567-576.8MazzitelliJA,SmythL,CrossKA,etal.Cerebrospinalfluidregulatesskullbonemarrownichesviadirectaccessthroughduralchannels[J].NatNeurosci,2022,25(5):555-560.9SmythL,XuD,OkarSV,etal.Identificationofdirectconnectionsbetweentheduraandthebrain[J].Nature,2024,627(8002):165-173.10RingstadG,EidePK.Cerebrospinalfluidtracereffluxtoparasagittaldurainhumans[J].NatCommun,2020,11(1):354.11KothariR,AbdulrahimMW,OhHJ,etal.Amastcellreceptormediatespost-strokebraininflammationviaadural-brainaxis[J].Cell,2025,188(20):5499-5515.12田雨,王伊龙.脑类淋巴系统在脑小血管病中的研究进展[J/OL].中华脑血管病杂志(电子版),2021,15(4):200-204.13ChangQ,MaL,LinZ,etal.Identificationoflymphaticvesselsinskullperiosteumbutnotbonemarrowrevealsskullchannelheterogeneity[J].JExpMed,2025,222(12):e20241971.14KolabasZI,KuemmerleLB,PerneczkyR,etal.Distinctmolecularprofilesofskullbonemarrowinhealthandneurologicaldisorders[J].Cell,2023,186(17):3706-3725.15SolimanE,GudenschwagerBE,JuJ,etal.Skullbonemarrow-derivedimmunecellsinfiltratetheinjuredcerebralcortexandexhibitanti-inflammatoryproperties[J].BrainBehavImmun,2025,123:244-253.16CugurraA,MamuladzeT,RustenhovenJ,etal.SkullandvertebralbonemarrowaremyeloidcellreservoirsforthemeningesandCNSparenchy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