《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则》(试行)

《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则》(试行)1总则1.1制定目的为规范儿童用化学药品的药学开发工作，提升儿童用药的安全性、有效性和可及性，依据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《儿童用药优先审评审批工作程序》，参考ICHE11（儿科人群药物临床研究指导原则）、ICHM4（通用技术文档）及国内外儿童用药相关技术要求，制定本指导原则。1.2适用范围本指导原则适用于境内申报注册的儿童专用化学药品、按儿童用药获批的成人改剂型/改规格药品、扩展儿童适应症人群的化学药品的药学开发研究，涵盖创新药、改良型新药、仿制药全类别。1.3核心原则1.3.1儿童优先原则：所有开发环节以儿童用药的安全性为首要考量，优先选择创伤小、依从性高、给药准确的剂型和给药途径。1.3.2风险获益匹配原则：针对不同年龄层儿童的生理特点开展药学设计，对低年龄组（新生儿、婴幼儿）的风险控制要求严于高年龄组儿童及成人。1.3.3年龄适配原则：药学开发需匹配目标儿童人群的分层需求，儿童人群按年龄划分为：新生儿（出生后0~28天，含校正胎龄不足37周的早产儿）、婴幼儿（出生后29天~2岁）、儿童（2~12岁）、青少年（12~18岁），不同分层人群的药学开发要求存在差异时需分别论证。1.3.4数据可追溯原则：所有药学研究数据需真实、完整、可追溯，涉及儿童专属安全性评估的数据需单独列明。2立题阶段药学考量2.1临床需求评估需提交目标适应症的儿童流行病学数据，包括发病率、目标人群规模、现有治疗方案的临床缺口：如无儿童专用剂型的，需提交现有成人剂型分剂量使用的误差数据（国内临床调研显示，成人片剂手动分剂量的误差率最高可达42%，新生儿组分剂量误差相关的不良反应发生率是学龄儿童的3.7倍），明确现有治疗的不足。针对同一适应症已有儿童专用剂型上市的，需明确拟开发产品的临床优势，如给药频率更低、剂量准确性更高、不良反应更少等。2.2剂型与规格的预评估根据目标人群的吞咽能力、给药场景选择剂型：新生儿、婴幼儿优先选择口服溶液剂、滴剂、混悬剂、栓剂、吸入制剂，避免普通口服固体制剂；需要长期给药的慢性疾病儿童优先选择非创伤性给药途径，减少静脉注射制剂的开发。规格设计需覆盖目标人群的最小给药剂量（按最低体重计算，如3kg早产儿给药剂量为0.1mg/kg时，最小给药剂量为0.03mg，规格设计需满足该剂量的准确给药需求），避免剂量拆分。2.3参比制剂选择仿制药开发优先选择境内外已获批的儿童专用参比制剂；无儿童专用参比的，可选择成人参比制剂，但需提交剂型、规格调整的合理性论证，以及与成人参比的质量桥接研究资料。创新药需明确处方工艺开发的对标依据，结合临床给药需求开展设计。3处方工艺开发核心要求3.1辅料选择要求3.1.1安全性优先级：禁用具有明确儿童毒性的辅料：苯甲醇及其衍生物不得用于新生儿肌肉注射制剂；丙二醇用于早产儿、新生儿时日剂量不得超过25mg/kg；阿司帕坦不得用于苯丙酮尿症患儿适用的制剂；亚硫酸盐类辅料（如焦亚硫酸钠）不得用于哮喘高发的3岁以下儿童制剂；邻苯二甲酸酯类塑化剂不得用于所有儿童制剂的包装及处方组分。3.1.2辅料使用依据：优先选择已在同年龄组儿童上市制剂中使用的辅料，参考FDA非活性成分数据库（IIG）、EMA儿童辅料数据库、《中国药用辅料目录》的使用范围及限量要求；首次应用于某一年龄组儿童的辅料，需提交针对该年龄组的毒理安全性评估资料，包括急性毒性、长期毒性、生殖发育毒性相关数据，必要时开展儿科人群的暴露量评估。3.1.3辅料用量控制：在满足制剂成型、稳定性要求的前提下尽量减少辅料种类及用量，抑菌剂、抗氧化剂、矫味剂等功能性辅料的用量不得超过达到其功能所需的最低量。3.2剂型设计适配性要求3.2.1给药剂量准确性：单剂量制剂的含量均匀度需符合《中国药典》0941含量均匀度检查法要求，对于单剂量主药含量小于10mg或主药占比小于制剂总重量2%的制剂，需将含量均匀度定入质量标准。多剂量制剂需配备专用定量给药装置（刻度滴管、定量注射器、分剂量勺、定量喷雾阀等），给药装置的剂量误差需控制在±10%以内，最小刻度值不得超过目标人群最小给药剂量的1/5。3.2.2给药途径适宜性：口服泡腾制剂需明确标注“严禁直接吞服”，且不得开发用于3岁以下儿童的口服泡腾片；直肠栓剂的直径、长度需适配不同年龄组儿童的直肠生理结构，避免造成黏膜损伤；吸入制剂的雾滴（粒）粒径需控制在1~5μm范围内（针对5岁以下儿童），确保药物有效沉积于下呼吸道。3.2.3适口性控制：口服制剂需开展掩味工艺开发，针对目标年龄组开展适口性评价，儿童人群的接受度不得低于80%，避免因味道不适导致的喂药失败、剂量不足。3.2.4误用风险防控：制剂外观、颜色、形状不得与糖果、食品、玩具相似，避免儿童误食；所有多剂量儿童制剂需采用儿童安全盖包装，防止儿童自行开启。3.3工艺开发要求3.3.1剂量均一性保障：低规格制剂的生产工艺需采用逐步稀释、混合均一性验证等措施，确保不同批次、不同部位制剂的含量差异符合要求。3.3.2工艺耐用性：明确关键工艺参数的控制范围，保障商业化生产批次的质量一致性；临用前需配制的制剂，需明确配制溶剂（优先选择纯化水、5%葡萄糖注射液等儿童常用溶媒）、配制温度、溶解时间、配制后的储存条件及有效期，如口服干混悬剂配制后在2~8℃条件下储存有效期不得超过14天。3.3.3无菌保障：儿童用无菌制剂优先选择终端灭菌工艺，确无法终端灭菌的需提供充分依据，无菌生产过程的微生物控制标准需严于成人无菌制剂，降低微生物污染风险。4质量研究与质量控制4.1杂质谱研究需针对儿童生理代谢特点开展杂质毒性评估，针对儿童专属毒性杂质制定更严格的限度：如含蔗糖制剂的5-羟甲基糠醛限度需较成人制剂严格20%；残留溶剂中二类溶剂的限度需较成人制剂严格20%，一类溶剂不得检出。需对制剂生产、储存、使用过程中产生的降解杂质进行全程监测，杂质的毒理评估需覆盖目标年龄组儿童的暴露量水平。4.2质量标准制定除符合通用型制剂的质量标准要求外，需增加儿童制剂专属检查项：给药装置的剂量准确性、递送剂量均一性（吸入制剂、多剂量液体制剂）、抑菌剂/抗氧化剂/矫味剂等功能性辅料的含量（控制范围为标示量的90%~110%）、抑菌效力（符合《中国药典》1121抑菌效力检查法要求）。4.3稳定性研究4.3.1常规稳定性：按要求开展影响因素试验、加速试验（6个月）、长期试验（至少12个月），考察指标涵盖性状、含量、有关物质、剂量准确性等关键质量属性。4.3.2使用中稳定性：需开展多剂量包装开启后的稳定性研究，明确开启后的储存条件及有效期；需分剂量使用的制剂，需开展临床常用分剂量方式（碾碎、溶解、分取等）后的稳定性研究，明确分剂量后的储存时间、条件及质量合格标准；液体制剂需开展至少3次冻融循环试验，评估运输、储存过程中低温暴露对质量的影响。5包装系统研究5.1保护性与相容性包装材料需具备足够的遮光、密封、防潮性能，保障制剂在有效期内的质量稳定；需开展包装与制剂的相容性研究，重点考察浸出物的安全性，不得检出具有儿童毒性的浸出物（如邻苯二甲酸酯类、双酚A等）。5.2使用适配性配套给药装置需与制剂共同开展相容性、剂量准确性验证，刻度标识清晰易懂，适合医护人员及家长操作；口服给药装置不得采用尖锐头部设计，避免造成儿童口腔损伤。5.3标签与说明书需在包装醒目位置标注“儿童专用”或“仅限XX年龄组儿童使用”，用法用量需同时列明“mg/kg”剂量及不同体重儿童对应的给药剂量换算表，避免给药剂量计算错误；涉及辅料相关风险的需添加黑框警示，如“含苯甲醇，禁止用于新生儿肌肉注射”，警示语需采用加粗、红色字体印刷。6特殊情形药学评价6.1成人改剂型/改规格儿童用药需提交改剂型/改规格的必要性论证数据，如分剂量误差降低比例、依从性提升数据，与原研参比制剂开展全面的质量对比研究，多条溶出曲线的相似因子f2需不低于50，必要时开展生物等效性研究桥接有效性数据。6.2扩展儿童人群用药原已获批用于高年龄组儿童或成人的药品，扩展至更低年龄组儿童使用时，需重点评估辅料对低年龄组儿童的安全性、剂量准确性是否满足低体重儿童的需求，补充低年龄组使用场景下的稳定性研究数据。6.3罕见病儿童用药基于风险获益评估，可适当简化药学研究要求，如无儿童专用参比制剂时可采用成人参比的质量数据桥接，允许采用更小批次规模开展工艺验证，但需提交充分的风险控制措施。7研究数据提交要求药学研究资料需按照ICHM4通用技术文档格式整理提交：7.1立题部分需提交儿童临床需求调研数据、剂型规格选择的论证报告、参比制剂选择依据。7.2处方工艺部分需提交辅料安全性评估报告（特别是首次用于儿童人群的辅料的毒理数据）、给药装置剂量准确性验证数据、混合均一性验证报告、工艺验证资料。7.3质量研究部分需提交杂质谱评估报告、质量标准及起草说明、全部稳定性研究数据（含使用中稳定性）。7.4包装部分需提交包装相容性研究报告、给药装置验证资料、标签说明书样稿。8风险管理要求8.1上市前风险管理针对儿童用药可能出现的误用、超剂量使用、给药错误等风险，制定专属风险控制措施，如配备儿童安全锁、添加醒目标识、制定给药操作指南