刺猬信号通路在呼吸系统中的研究进展2026

刺猬信号通路在呼吸系统中的研究进展2026呼吸系统刺猬信号通路作为一种在进化过程中高度保守的发育调控通路，在哺乳动物胚胎发育、细胞增殖分化、稳态维持典和非经典2种形式。目前，经典刺猬信号通路因其明确的分子机制和广泛的生物学功能成为2种通路中研究较为深入的途径。肺脏作为人体重要的呼吸器官，其复杂的发育过程和精细的稳态维的协同调控。刺猬信号通路可以介导肺脏的发育、调细胞分化等关键过程。此外，刺猬信号通路 (慢阻肺病)、支气管哮喘(哮喘)、肺纤维化和肺癌等。本文将从刺猬信号通路的基本构成出发，逐步深入解析其在1刺猬信号通路简介刺猬信号通路最初由生物学家EricWieschaus和NussleinVolhard于1980年在果蝇中发现。刺猬信号通路的相关基因在果蝇中编码了一种分DHH)、跨膜糖蛋白受体(patched,PTCH)、跨膜蛋白受体(smoothened,SMO)、融合抑制因子(suppressoroffused,SUFU)、胶质瘤相关癌基因同源物(glioma-associatedoncogenehomolog,GLI)等核心组成部分构成[2]。经典刺猬信号通路通过配体-PTCH-SMO-GLI应传递信号。在无配体的情况下，PTCH会持续抑制SMO的活性，使其除，SMO转位并去除了SUFU的抑制作用抑制因子；GSK-3β为糖原合成酶激酶3β;PKA为蛋白激酶A;CK1为酪蛋白激酶1;GLI为胶质瘤相关癌基因同源物；GLIr为胶质瘤相关癌基因同源物阻遏物；GLIA为胶质瘤相关癌基因同源物激活型相比之下，非经典刺猬信号通路不依赖于SMO或GLI的激活。由于机制特殊，目前针对该通路的独立研究较少。然而，Huang等[3]报道指出，在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)中，配体与PTCH1之间的相互作用可通过非经典刺猬信号通路促进表皮生长因子受体的降解并抑制其活性。这一发现与当前普遍疗领域，其中靶向SMO和GLI的药物研究较为深入。靶向SMO蛋白的表明，伊曲康唑可以通过抑制SMO活性，显著抑制肺癌细胞增殖并阻断气道上皮间质转化，从而延缓疾病进展[4]。其他在研的SMO拮抗剂如白的小分子抑制剂GANT61也可以有效抑制肺癌、胰腺癌和结肠癌等多2刺猬信号通路与肺脏发育肺脏的发育是一个精密又复杂的过程。这一过程可以分为5个阶段，包括胚胎期(妊娠3~7周)、假腺期(妊娠5～17周)、小管期(妊娠16~26周)、囊泡期(妊娠24～38周)和肺泡期(妊娠36周至出生后8岁)。和受体PTCH1表达在肺分支过程中显著上调，但在出生后表达水平明显降低[10]。SHH的缺失会导致小鼠肺叶发育不良，气管形成异常，并显促进肺泡间隔形成过程中成纤维细胞的功能[15]。而皮质醇可以通过与SMO中富含半胱氨酸的结构域竞争性结合抑制刺猬信号通路的激活，影响肺的成熟[16]。Ye等[17]研究表明，刺猬相互作用蛋白(Hedgehog-interactingprotein,HHIP)是肺泡生成的关键调节因子。HHIP的缺失能够破坏肺泡生成、影响肌成纤维细胞转化，从而导致婴儿支气管肺发育不良及相关肺气肿的产生。对信号通路的失调可能导致肺部损伤的异常修复路的激活状况呈现不对称性。刺猬信号通路中的下游效应转录因子GLI1质成纤维细胞中表达。在远端肺组织中，过3刺猬信号通路与常见肺部疾病3.1慢阻肺病慢阻肺病是一种以持续性气流受限为特征的暴露于卷烟烟雾等有害颗粒物有关。其特征性道炎症、不可逆性气道重塑、气道黏液高分泌和肺实质损伤等。近年来，越来越多的研究表明刺猬信号通路在慢阻肺病发病机制中起关键调控作病理过程。其中，HHIP作为刺猬信号通路的重要负调节因子，通过结合并抑制配体SHH、IHH和DHH,进而调节刺猬信号通路的活性[22]。全基因组关联研究发现4q31位点7-9附近的HHIP基因是慢阻肺病中复制较多的位点之一。在4q31全基因组关联分析基因座中存在一个远端增强子，该增强子可以在转化生长因子β(transformingTGF-β)作用时调节人支气管上皮细胞中HHIP的表达，而HHIP和TGF-质转化，导致慢阻肺病患者肺部近端和远端的上达的HHIP则可抑制慢阻肺病状态下的气道平滑肌细胞过度增殖，并减弱其有氧糖酵解，从而缓解气道重塑[25]。HHIP不仅可以通过调对缰核厌恶回路的作用来影响与吸烟相关肺部疾病的易感性[26,还可以通过抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸限制肺气肿的进展[27]。此外，Li等[28]的研究进一步发现，哮喘患者中HHIP的变化也与肺功能存在显著关联。但在慢阻肺病和非慢阻肺病患者肺组织中，与此同时，HHIP表达的异常下调还与肺癌的发生密切相关[其具体机制仍有待进一步阐明。与此同时，变应性鼻炎的药物——环索奈德，被证实可以肿瘤干细胞的生长[30]。环境因素与刺猬信号通上皮间质转化，并影响肺肠轴的形成[31]。而Dai等[32]的研究表明，微RNA(microRNA,miRNA)中的miRNA-210可以通过SHH信号通路参与卷烟烟雾提取物诱导的小鼠Ⅱ型肺泡上的表达减少与肺功能指标第1秒用力呼气容积下降显著相关[35],并可能诱导气道平滑肌细胞的迁移，加重气道重塑过程号通路在慢阻肺病中的研究主要聚焦于HHIP的调控作用上，但该领域仍存在若干重要问题有待阐明。对刺猬信号通路的3.2哮喘哮喘是一种以慢性气道炎症、气道高反应性和气道重塑为主要特征的异质性疾病。其核心病理改变包括持续性气道炎症、气道高反应性和进行性气道重塑[38]。哮喘的发病机制复杂，涉及遗传、素。根据其免疫学特征和临床表现不同，哮喘可分为2型哮喘(Th2型哮喘)和非2型哮喘(非Th2型哮喘)2种亚型。2型哮喘主要由Th2及2型先天淋巴细胞活化介导，而非2型哮喘则主要涉及Th1、Th17和中性粒细胞等多种免疫细胞。在分子水平上，哮喘调[39]。刺猬信号通路还通过调节局部T细胞功能参与哮喘的免疫反应。型中上调，并能经IL-6/STAT3通路调控Th17分化[41]。在肺组织中，SHH能够直接向T细胞传递信号，促进Th2的分化和功能，从而驱动过数量，并对过敏性气道疾病具有保护作用。例如，SMO已被证实能够改善哮喘小鼠的气道炎症和疾病进展[43]。刺猬信号通路除刺猬信号通路可以通过TGF-β1介导的PTCH1-SMO-GLI轴，调控哮喘气道重塑的发生[44]。此外，IL-4/IL-13诱导的JAK/STAT6信号传导可以直接结合在SHH启动子区域介导SHH的转录。在屋尘螨和TGF-β₁介导的哮喘模型中，SHH信号通路通过诱导气道上皮细胞发生上皮间质转化，进一步加剧气道重塑[47]。与此同时，SHH信号通路在过敏性气而miRNA-212-3p可以干扰靶基因SHH,进而抑制TGF-β1刺激导致的气道上皮间质转化[49]。总之，刺猬信号通3.3肺纤维化刺猬信号通路在肺纤维化中的重要作用已得到广过程涉及上皮间质转化、炎症反应及氧化应肺泡上皮细胞及间质细胞中的刺猬信号通路表达显著上激活可通过介导SMO和GLI等关键因子，直接诱导成纤维细胞向肌成纤另一方面，Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的SHH可经骨桥蛋白介导巨噬细胞活化，进而推动纤维化进展[53]。而在动物模型中，小鼠肺组织中SHH的过表达可以诱导特发性肺纤维化潜在标志物CXCL14的上调[54]。与此通路可以刺激TGF-β的表达，进而增强TGF-β信号通路自身诱导的促肺通过调节SUFU、GLI等的表达，干扰刺猬和TGF-β信号通路，从而影响肺纤维化的发生和发展[55]。一些传统药物香青兰和神思肌归片也被发3.4肺癌肺癌是一种起源于肺部组织的恶性肿瘤，是全球范肿瘤细胞的生长、增殖与侵袭，还在肿瘤血管生SHH高表达与SCLC患者更短的生存期相关，并且可能作为SCLC的预发生和发展，而应用SMO抑制剂可有效抑制其生长[60]。然而，SCLC细胞系中却未见某些关键刺猬信号通路成员的表达。这提示刺猬信等[62]研究证实，TP53与RB1这2个经典抑癌基因的联合失活表达，促进SCLC肿瘤干细胞的形成与侵袭性[63]。SCLC中通路还可与核因子KB通路、Wnt通路及bombesin样神经肽介导的信号通路发生串扰，共同推动疾病进展。在NSCLC中，同样存在经典刺猬信号通路激活机制。NSCLC细胞可分泌SHH配体，激活肿瘤相关成纤维细胞的刺猬信号通路，形成正反馈循环。肿质又能通过旁分泌方式激活其他信号通路，诱发研究人员不仅开发了靶向刺猬信号通路的抗肿报道了刺猬信号通路参与紫杉醇获得性耐药，而黄芪可基于该通路逆转耐药。应用刺猬信号通路抑制剂