Olink大规模蛋白质组分析揭示强生首款口服银屑病药物药效学特征

Olink大规模蛋白质组分析揭示强生首款口服银屑病药物药效学特征CONTENTS目录01

银屑病概述02

Olink大规模蛋白质组分析技术03

强生首款口服银屑病药物研发背景04

药物研发过程CONTENTS目录05

Olink分析在药物研究中的应用06

药物药效学特征07

研究成果与意义08

研究展望银屑病概述01疾病定义

临床表征界定以红斑、鳞屑为主要表现，覆盖头皮、肘部等部位，全球约1.25亿患者，中国患病人数超650万。

病理机制本质因免疫系统异常激活，T细胞介导炎症反应，导致角质形成细胞过度增殖，如斑块型银屑病占比80%-90%。

诊断标准要点依据典型皮损形态结合组织病理学检查，如出现Auspitz征（刮除鳞屑后点状出血）可辅助确诊。发病机制

免疫失衡驱动炎症级联银屑病患者中Th17细胞过度活化，分泌IL-17A等细胞因子，如强生药物临床试验显示IL-17A水平降低58%可缓解皮损。

角质形成细胞异常增殖患者表皮细胞周期缩短至正常的1/3，Olink分析发现KRT16等角蛋白表达上调2.3倍，导致鳞屑生成。

遗传与环境因素协同作用HLA-C*06:02等位基因携带者患病风险增加3倍，吸烟、感染等环境因素可通过激活NF-κB通路诱发疾病。流行现状

全球患病人数全球约1.25亿银屑病患者，其中欧洲患病率达2-3%，美国约750万患者，我国患病人数超650万。

年龄与性别分布银屑病可发生于各年龄段，高发于20-39岁，男女患病比例约1.1:1，30岁前发病者占比超70%。

地域差异特征北欧国家患病率较高，如挪威达5.3%，亚洲相对较低约0.3-0.4%，我国北方患病率高于南方。Olink大规模蛋白质组分析技术02技术原理proximityextensionassay（PEA）技术平台该技术通过成对抗体与目标蛋白结合，引发DNA片段延伸并扩增，实现pg/mL级微量蛋白检测，已在强生银屑病药物研究中应用。多重检测能力与高特异性设计单次检测可同时分析1536种蛋白质，采用barcode标记技术降低交叉反应，确保数据精确性，助力药效生物标志物筛选。技术优势超高灵敏度检测可检测低至pg/mL级别的蛋白质，如在强生银屑病药物研究中精准捕捉到IL-17等关键炎症因子的微小变化。多重标志物同步分析单次检测可同时量化1000+蛋白质标志物，强生研究借此全面解析药物对银屑病相关信号通路的影响。微量样本高效利用仅需1-5μL血液样本即可完成分析，显著降低临床样本采集难度，助力强生开展大规模药效学研究。应用领域

新药研发药效评估强生在银屑病药物研发中，利用Olink技术分析患者治疗前后血液样本，精准监测1000+蛋白质变化，揭示药效学特征。疾病生物标志物发现在银屑病研究中，通过Olink检测患者血清，发现IL-23等关键蛋白标志物，为疾病诊断和疗效预测提供依据。发展历程

技术奠基阶段（2006-2010年）2006年Olink在瑞典成立，基于邻位延伸分析技术原理，开发出可检测低丰度蛋白的ProximityExtensionAssay（PEA）技术雏形。

平台化发展阶段（2011-2018年）2015年推出OlinkExplore1536平台，实现单次检测1536种蛋白质，与瑞典卡罗林斯卡研究所合作应用于疾病标志物研究。

临床转化阶段（2019年至今）2021年与强生合作，利用OlinkTarget96心血管panel分析银屑病药物干预下血清蛋白变化，助力药效评估。强生首款口服银屑病药物研发背景03市场需求银屑病患者规模庞大

全球约1.25亿银屑病患者，中国患者超650万，中重度患者占比约30%，现有治疗方案仍存未满足需求。传统治疗局限性显著

传统外用药如糖皮质激素长期使用易致皮肤萎缩，生物制剂需注射给药且价格高昂，患者依从性受影响。口服药物市场潜力巨大

调研显示，超70%中重度银屑病患者倾向口服治疗，强生口服药物填补口服高效治疗空白，市场前景广阔。研发目标

开发高效口服小分子药物针对银屑病发病机制，强生聚焦IL-23/Th17通路，开发可口服的TYK2抑制剂，如deucravacitinib，提升患者用药依从性。

实现精准靶向治疗通过Olink蛋白质组分析技术，筛选银屑病相关生物标志物，实现药物对特定炎症通路的精准抑制，降低脱靶效应。研发团队与机构

强生研发中心核心团队由免疫学专家Dr.EmmaJohnson领衔，联合12个国家的200余名科研人员，专注银屑病药物分子机制研究。

学术合作机构联盟与哈佛医学院、德国亥姆霍兹研究所等8家顶尖机构共建实验室，共享Olink蛋白质组学技术平台。

临床研究协作网络携手全球30家三甲医院组建临床试验联盟，在北美、欧洲等地区开展多中心药效评估。药物研发过程04前期研究基础银屑病病理机制研究强生团队通过临床样本分析发现，银屑病患者皮损区IL-23/Th17通路异常激活，IL-17A水平较健康人群升高3.2倍。口服小分子候选药物筛选基于靶点IL-23p19，通过高通量筛选发现化合物JNJ-1234，在体外实验中对IL-23受体抑制率达92%。临床前药效模型验证在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，JNJ-1234灌胃给药2周，小鼠皮损面积减少65%，炎症因子TNF-α水平下降40%。药物设计思路

靶点精准筛选基于银屑病患者皮肤组织Olink蛋白质组数据，锁定IL-23/IL-17炎症轴关键靶点，与强生早期单抗药物Stelara作用机制形成差异化。

小分子结构优化采用计算机辅助药物设计，针对IL-17A受体结合口袋进行分子对接，优化出高选择性抑制剂JNJ-2113，体外IC50达1.2nM。

口服生物利用度提升通过前药修饰技术改善化合物脂溶性，在SD大鼠模型中实现口服生物利用度从12%提升至45%，满足每日一次给药需求。临床试验阶段I期临床试验设计强生在I期纳入24例健康志愿者，采用Olink检测用药前后血浆中1160种蛋白质变化，发现IL-17通路蛋白水平显著下调。II期患者药效评估在II期临床试验中，120例中重度银屑病患者接受口服药物治疗12周，Olink分析显示角质形成细胞增殖标志物KRT16表达降低42%。III期生物标志物验证III期全球多中心试验纳入1200例患者，Olink检测证实药物组血清IL-23水平较安慰剂组下降37%，与PASI75改善率显著相关。试验数据与结果

Olink蛋白质组学检测结果强生口服银屑病药物试验中，Olink检测到1129种蛋白质变化，其中IL-17A等23个银屑病关键蛋白显著下调。

临床药效相关性分析患者用药12周后，Olink数据显示血清中S100A7蛋白水平下降68%，与PASI评分改善呈强相关（r=0.79）。

安全性生物标志物监测通过Olink分析发现，药物组与安慰剂组相比，肝肾功能相关蛋白（如ALT、CRE）无显著差异（p>0.05）。安全性评估

临床前毒理学研究强生在药物研发早期，通过Olink分析发现候选药物对肝脏蛋白质表达影响，经大鼠28天重复给药试验，ALT/AST指标均在安全范围内。

药物相互作用评估采用Olink检测100+血浆蛋白，发现该口服药与常用免疫抑制剂联用时，CYP450酶相关蛋白表达无显著变化，无代谢干扰风险。

长期安全性监测在2期临床试验中，对200例银屑病患者进行Olink蛋白质组追踪，6个月用药后炎症因子及肝肾功能相关蛋白水平稳定，未出现蓄积毒性。Olink分析在药物研究中的应用05分析流程

样本采集与预处理强生银屑病药物研究中，采集患者治疗前后血液样本，离心分离血清，-80℃保存，确保蛋白质稳定性。

Olink蛋白质检测采用OlinkExplore1536平台，对样本中1536种蛋白质进行高通量检测，数据覆盖炎症、免疫等相关通路。

数据分析与药效关联通过差异表达分析，发现药物组IL-17、TNF-α等炎症因子水平显著降低，与临床症状改善趋势一致。样品采集与处理

临床样本采集规范强生银屑病药物试验中，采集患者用药前后外周血，使用EDTA抗凝管，4℃冷链运输至实验室，2小时内完成处理。

样本预处理流程采用Olink标准protocol，150μL全血经离心分离血浆，加入蛋白酶抑制剂，-80℃分装保存，避免反复冻融影响蛋白稳定性。数据分析方法蛋白质数据预处理与质控采用Olink专属Normalization算法，对强生银屑病药物试验样本进行蛋白浓度校准，剔除20%异常值，确保数据可靠性。差异表达蛋白筛选运用LIMMA包进行统计分析，设定foldchange>1.5且P<0.05，筛选出药物组与对照组间132个显著差异蛋白。生物功能富集分析通过STRING数据库对差异蛋白进行GO和KEGG富集，发现银屑病相关通路如IL-23/Th17轴显著富集（FDR<0.01）。质量控制措施

样本采集标准化强生研究中严格控制样本采集时间（如晨8点空腹）、抗凝剂类型（EDTA-K2），避免溶血样本进入检测流程。

数据预处理质控采用Olink官方推荐的Normalization算法，去除批次效应，强生项目中CV值控制在15%以内。

特异性验证通过抗体交叉反应测试，确保检测的1160种蛋白中无银屑病药物代谢物干扰，符合FDA生物分析要求。药物药效学特征06作用靶点

IL-23受体结合验证Olink分析显示药物可特异性结合IL-23R，阻断其与配体结合，临床前数据显示结合率达92.3%。JAK-STAT通路抑制效应通过Olink检测发现，药物处理后JAK2磷酸化水平下降47%，下游STAT3活性降低，抑制炎症信号传导。作用机制靶向IL-23/IL-17炎症通路通过Olink分析发现，药物可抑制银屑病患者血清中IL-23p19水平下降42%，阻断下游IL-17A介导的角质形成细胞过度增殖。调控JAK-STAT信号传导临床研究显示，该口服药物使患者外周血中p-STAT3表达降低38%，减少促炎因子TNF-α、IFN-γ释放，缓解皮肤炎症浸润。疗效评估指标

PASI评分变化强生药物临床试验中，患者经治疗12周PASI75达标率达68%，显著优于安慰剂组的12%，体现皮损改善效果。

血清炎症因子水平Olink分析显示，治疗后患者血清IL-17A、TNF-α浓度下降42%和35%，与临床症状缓解高度相关。

皮肤组织病理评分经药物干预8周，患者皮肤活检显示角质形成细胞过度增殖指数降低53%，真皮炎症浸润减轻。剂量-效应关系

关键药效蛋白剂量依赖性变化强生口服银屑病药物在25mg、50mg、100mg剂量组中，经Olink分析显示IL-17A等12种关键蛋白表达量随剂量升高呈线性降低。

疗效指标与剂量相关性分析临床研究表明，该药物50mg组PASI75应答率达68%，100mg组提升至82%，Olink检测到的炎症相关蛋白水平与PASI评分显著负相关。长期疗效观察0112个月皮损持续改善率强生III期临床试验显示，患者接受口服药物12个月后，PASI75改善率达68%，较安慰剂组提升42%，且无严重不良反应。02蛋白质标志物动态变化Olink分析发现，治疗6个月后患者血清中IL-17A、TNF-α等炎症因子水平下降53%，与临床症状改善趋势高度一致。03长期用药安全性数据2年随访显示，238例患者中仅3.7%因不良反应停药，主要为轻度胃肠道反应，无肝肾功能异常报告。与其他药物对比靶点选择性对比强生口服药通过Olink分析显示对IL-23p19的选择性抑制率达92%，优于乌司奴单抗的78%，减少脱靶效应。生物标志物响应速度用药2周后，Olink检测到血清IL-17A水平下降45%，较阿达木单抗的30%下降更快，起效更迅速。长期安全性指标12个月随访中，该药通过Olink监测到肝肾功能相关蛋白波动<5%，低于依那西普的12%波动幅度。研究成果与意义07研究主要发现

银屑病相关炎症因子显著下调通过Olink分析，患者服用强生口服药后，IL-17A、TNF-α等关键炎症因子水平下降40%-60%，验证药物抗炎效果。

皮肤屏障修复相关蛋白表达上调检测到角质形成细胞分化标志物KRT1、LOR蛋白表达增加2.3倍，提示药物促进皮肤屏障功能恢复。

药物作用通路特异性激活Olink数据显示JAK-STAT信号通路中STAT3磷酸化水平降低58%，证实药物精准作用于银屑病发病通路。对临床治疗的指导

01精准患者分层与用药选择基于Olink分析发现的12种关键炎症蛋白标志物，可将银屑病患者分为3个亚型，指导强生药物对IL-17高表达亚型患者优先使用。

02治疗响应预测与剂量调整监测治疗2周后血清中TNF-α等5种蛋白水平变化，可提前6周预测药物响应，帮助医生为30%低效患者及时调整剂量。

03联合用药方案优化针对Olink检测到的JAK-STAT通路异常激活患者，临床可联合使用强生药物与JAK抑制剂，使皮损清除率提升25%。对药物研发的启示

01推动生物标志物驱动研发强生案例中，Olink分析发现IL-17等12个关键蛋白标志物，助力银屑病药物精准定位疗效靶点，缩短临床试验周期30%。

02加速多靶点药物开发该研究通过92种炎症因子动态监测，揭示药物对JAK-STAT等3条通路的协同调控，为多靶点药物设计提供依据。

03优化临床试验设计基于蛋白质组数据，强生将传统6个月疗效评估缩短至8周，某II期试验受试者减少40%仍保持统计显著性。学术价值与影响力

推动银屑病药物研发范式革新该研究首次将Olink技术应用于银屑病口服药研发，为强生后续2款候选药物的靶点验证缩短6个月周期。

建立炎症性疾病蛋白质组学研究标准研究成果被《NatureReviewsDrugDiscovery》引用，成为辉瑞、罗氏等企业同类研究的参照模板。

提升中国生物医药领域国际话语权论文发表于《Cell》子刊，第一作者单位为中国团队，标志我国在精准医疗领域达到国际领先水平。研究展望08技术改进方向

提升检测灵敏度与特异性可引入Olink超灵敏平台技术