中风后痉挛的药物治疗

中风后痉挛的药物治疗（2023）

痉挛是中风一种普遍的后遗症，主要发生在上运动神经

元（UMN）损伤后。尽管痉挛的确切发病率尚不清楚，但很

可能仅在美国就有超过50万人受到影响，全世界就有超过

1200万人罹患痉挛。中风后，大约65%的人会出现痉挛。

医疗保健专业人员对痉挛的定义各不相同。对一些患者

来说，痉挛只是指速度依赖性的运动阻力增加。对于其他患

者来说，痉挛是中枢运动神经元综合征的一部分，包括深部

腱反射过度活跃、对被动运动的抵抗力增加、上肢弯曲姿势

和下肢伸展、拮抗肌过度收缩以及协同运动模式。1980年,

兰斯发表了这一经常被引用的定义：“痉挛是一种运动障碍,

其特征是强直性牵张反射（肌肉张力）速度依赖性增加，伴

有夸张的腱反射，这是由牵张反射的过度兴奋性引起的，作

为一个上运动神经元综合征组成部分。”

这个定义强调了这样一个事实：痉挛只是UMN综合征

的一个组成部分。尽管痉挛和牵张反射弧过度活跃之间可能

存在关联，但临床医生敏锐地意识到，在UMN病变患者中

观察到的异常反射运动对牵张没有反应。痉挛背后的神经生

理学机制很复杂，但当由于大脑或脊髓损伤而导致脊髓上抑

制丧失时，就会发生这种现象，导致牵张反射比应有的更早、

更强地出现。痉挛本身不会导致残疾，但它是导致大脑或脊

髓损伤后功能障碍的一个因素。

人们提出了各种治疗痉挛的技术，包括定位、冷冻疗法、

夹板和石膏、生物反馈、电刺激和致病因素教育，其中大多

数技术几乎没有证据支持其应用。然而，通过药物治疗已经

得到实施，并得到更广泛的研究。本文的目的是回顾神经生

理学机制、干预效果、剂量、副作用以及与当前用于治疗中

风后痉挛的药物相关的研究。

一般药理学原理

用于控制痉挛的药物的确切机制和作用解剖部位尚不

完全清楚。目前，一些药物被认为作用于中枢神经系统（CNS）

内的神经递质或神经调节剂，而其他药物似乎影响周围神经

肌肉部位（表1）o有许多药物被证明可以减少牵张反射，

但没有一种药物被证明能够持续有效地减少中风后的残疾。

此外，每种药物都有可能产生药物不良反应，在给药前必须

考虑到这一点。还必须考虑药物的给药方案，特别是对于有

认知障碍的人（表2）o记忆力下降可能会对遵守服药计划

产生不利影响。药物的副作用，如嗜睡或镇静，也可能损害

一个人遵守给药方案的能力。因此，在选择治疗痉挛的药物

时，疗效、副作用和给药方案是重要的考虑因素。

表格1用于控制痉挛的药物

药品药理作用部位

地西泮脑干网状结构和脊髓多突触通路

丹曲林钠骨骼肌钙储存

口服和鞘内注射巴氯芬GABA-B受体

盐酸替扎尼定a2-肾上腺素能受体

肉毒杆菌毒素神经肌肉接头

苯酚神经

表2.用于控制痉挛的药物剂量

药初妗剂最大剂量每日不利影响

品量剂量

地5毫克6（）毫克疲劳;运动协调性、智力、

西泮或2毫克，每注意力、记忆力下降

天2次

丹25毫克400毫克100毫肝毒性、全身肌无力

曲林钠克，每天4

次

口5毫克，80毫克4嗜睡、精神错乱、头痛、

服巴氯芬每天3次嗜睡

鞘25微克50()-1,000连续泵障碍

内注射巴微克给药

氟芬

盐2-4毫36毫克2-3头晕、镇静、口干

酸替扎尼克

定

肉200-400UBolox间隔注射部位疼痛、注射肌肉

毒杆菌毒300U肉每3个月212周无力、血肿、肌肉坏死、静脉炎

素800-1,200U

毒杆菌

苯4%~6%感觉神经损伤引起的灼

酚注射液水溶液痛、注射部位疼痛、血肿

口服药物治疗

历史上，用于治疗脑源性痉挛的最常用口服药物是地西

泮、丹曲林钠和巴氯芬。最近，替扎尼定已用于治疗中风患

者。其他药物，如可乐定（一种抗高血压药）和加巴喷丁（一

种抗惊厥药），已用于治疗痉挛，但对这些药物用于中风后

患者的研究有限。

1、地西泮

地西泮（Valium）是一种长效苯二氮卓类药物，是目前

仍在广泛使用的治疗痉挛的最古老的药物。地西泮最初是为

治疗焦虑而开发的，它通过增强中枢神经系统突触中神经递

质Y-氨基丁酸（GABA）的抑制作用来发挥作用。这些抑制

性突触含有膜蛋白复合物，该复合物具有GABA结合位点、

苯二氮卓类药物结合位点以及氯离子等离子特异的离子通

道。该系统通常殊为GABA.苯二氮卓.氯离子通道复合物。

GABA至少有3种受体:GABAaGABA-b和GABA-c。

GABA-a和GABA-c受体通过增加通过通道的氯电导产生抑

制作用，而GABA-b受体通过增加CNS神经元的钾流出而

产生抑制作用。

地西泮通过与复合物中的苯二氮卓受体位点结合来增

强GABA的抑制作用。地西泮与脑干网状结构和脊髓多突触

通路结合，对网状结构的影响更大。通过胃肠道吸收良好,

给药后1小时达到血药浓度峰值，半衰期为20〜80小时。

15至45分钟内即可看到效果。

由于地西泮具有抑制中枢神经系统的作用，在控制痉挛

所需的较高剂量下，地西泮会产生疲劳和嗜睡。地西泮的作

用与酒精相似，可以引起镇静，降低运动协调性，并损害智

力、注意力和记忆力。地西泮更严重的副作用之一是生理成

瘾。

两项双盲、安慰剂对照研究检查了地西泮对偏瘫患者的

影响。1967年,Cocchiarella等人研究了19名受试者，其中

16名患有中风后痉挛，确定每天6或15毫克剂量的地西泮

可降低握力，但未能降低腿下垂试验测量的痉挛状态，运动

范围（主动和被动）测试。许多参与者出现疲劳和困倦，导

致5名受试者在服用地西泮期间退出研究。

1964年对12名受试者进行的一项研究显示，地西泮可

减轻痉挛（通过增加膝关节被动活动范围来衡量），但行走

速度受到负面影响。然而，作者将步态减慢归因于药物治疗

引起的运动控制能力的新改善。受试者注重提高步态质量,

导致步态速度下降。疲劳导致一名受试者退出研究。

最近没有对照研究检验地西泮在中风后痉挛患者中的

使用情况。然而，当开发出一种治疗痉挛的新药时，通常会

将其与地西泮进行比较。例如，与克他嗖仑（一种也作用于

苯二氮卓受体位点的较新药物）相比，地西泮在产生副作用

方面并不差（根据因疲劳退出研究的参与者数量来衡量）。

由于克他嗖仑相对于地西泮缺乏优势，地西泮疗法尚未被新

型镇静剂所取代。

地西泮对偏瘫患者痉挛的影响似乎不如脊髓损伤或脑

瘫患者那么显著（或者至少更常见的是，治疗效果被不良反

应所掩盖）。我认为，随着新药物的出现，以减少镇静副作

用来控制痉挛，地西泮的使用可能会减少。

地西泮治疗通常以睡前剂量5mg开始，根据需要可增加

至10mg。日间剂量通常从每天两次2毫克开始，可逐渐增

加至最大剂量60毫克/天。当以较高剂量停药时，需要逐渐

减量以防止停药。

2、丹曲林钠

丹曲林钠（Dantrium）是一种外周作用的肌肉松弛剂，

通过改变肌肉收缩的化学反应，直接对骨骼肌细胞发挥作用。

独特之处在于它作用于肌肉纤维，而不是像大多数用于控制

痉挛的药物那样作用于神经元水平。丹曲林钠干扰钙从肌浆

网释放到肌肉的收缩丝上。由于钙含量较少，肌动蛋白和肌

球蛋白丝之间跨桥形成的起始减少，从而降低肌肉收缩力。

由于未知原因，丹曲林钠不会对心脏或平滑肌组织产生影响。

由于丹曲林钠是一种外周作用剂，因此对中枢神经系统

没有副作用，因此优选。它不能选择性地针对痉挛肌肉，因

此会产生全身肌肉无力的负面影响。因此，如果由此导致的

肌无力妨碍功能，药物治疗的益处可能会适得其反。丹曲林

钠主要在肝脏中代谢，肝毒性是其使用的最大风险之一，约

1.8%的使用该药物的人发生肝毒性。肝功能检查应在开始药

物治疗前进行，并在治疗过程中重复进行。一些研究人员也

将疲劳列为药物不良反应。

丹曲林钠的使用在治疗脑源性痉挛中很常见。Chyatte

等人在一项针对9名受试者的双盲、安慰剂对照研究中证明

了对被动运动范围、阵挛和深腱反射的阻力减少。然而，通

过肌肉力量和爬楼梯测量的粗大运动表现却有所下降。在另

一项针对急性痉挛患者的双盲、安慰剂对照研究中，Katrak

等人发现200毫克/天剂量的丹曲林钠会降低未受影响版体

的肌肉力量，但不会降低瘫痪肢体的肌肉力量。静息肌肉收

缩力或功能结果指标没有改善或下降。这些结果与Chyatte

等人对慢性痉挛患者进行的研究结果相矛盾。Katrak和同事

承认，他们研究中使用的药物剂量可能不足以达到预期的治

疗效果。

在一项采用双盲安慰剂对照设计的功效和长期安全性

研究中，9名接受安慰剂的中风后受试者注意到缺陷增加，

其中7人要求终上安慰剂阶段并恢复丹曲林钠干预。在这项

研究中，通过转多、个人卫生和穿衣能力衡量，93%的受试

者在开始药物治疗后日常生活活动能力得到改善，并且在持

续12周的随访期间没有出现不良的长期副作用至2.5年。

剂量通常从25mg开始，可逐渐增加至lOOmg,每天2

至4次。每日最大推荐剂量为400毫克。中风后，大多数患

者可以通过200mg/d或更少的剂量有效控制痉挛状态。药物

治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量，以减少产生副作用。

3、口服巴氯芬

巴氯芬（LioresaD是一种结构类似于之前讨论的抑制性

神经递质GABA的衍生物，能够抑制脊髓水平的单突触和多

突触反射。于1966年首次作为口服药物推出，并于1984年

作为植入药物推出。巴氯芬似乎选择性地与GABA-b受体结

合。尽管其确切的作用机制尚不清楚，但巴氯芬似乎可以增

强突触前和突触后的抑制作用。巴氯芬与GABA能突触前受

体结合，引起膜超极化并限制钙流入突触前末端。这些事件

导致兴奋性内源性递质的释放减少。无论抑制是通过与。运

动神经元突触的兴奋性神经元的突触前抑制，还是通过直接

对a运动神经元的突触后抑制，或两者的组合来发生，净效

应都是减少a运动神经元的激活。

巴氯芬穿过血脑屏障的能力有限。由于剂量限制和全身

副作用，口服给药通常无法有效控制严重痉挛。在减少痉挛

的剂量下，多达25%至30%的人会出现困倦、精神错乱、头

痛和嗜睡的症状。研究口服巴氯芬后对中风患者痉挛和功能

的影响的研究有限，但药物治疗在控制脊髓损伤引起的痉挛

方面似乎比脑损伤更有效，因为患者对不良副作用的敏感性

增加效果巴氯芬穿过血脑屏障的能力有限。

推荐的给药方案从5mg每天3次开始。根据需要，可以

以15mg/d的增量，每隔3天增加一次。剂量不应超过80mg/d。

4、盐酸替扎尼定

盐酸替扎尼定（Zanaflex,Sirdalud）是一种中枢作用的a

2-肾上腺素能激动剂，可抑制突触前和突触后。这些a2-肾

上腺素能受体存在于大脑和脊髓的多个部位，包括控制。运

动神经元兴奋性的脊髓中间神经元的突触前和突触后膜。该

药物增加了兴奋性脊髓中间神经元的突触前抑制，从而减少

了兴奋性神经递质的释放量，从而减少了突触后a运动神经

元的兴奋性输入。

替扎尼定与心脏药物可乐定（Catapres）密切相关，但

由于其没有心血管副作用，因此在治疗痉挛中是首选。可乐

定还作用于脑干a2-肾上腺素能受体，产生抗高血压作用。

最常被提及的与替扎尼定相关的副作用是头晕、镇静和口干。

多项研究检查了替扎尼定对中风患者的影响，证明了其

功效。在一项针对105名脑源性痉挛受试者的双盲研究中，

Bes及其同事证实，服用替扎尼定的人在平地行走距离方面

表现出功能性改善（干预前为572.63±175.00m[XQ±SD],

而干预前为796.00±247.48m）干预后[X□土SD]）。替扎尼

定和地西泮都可以减少宫缩持续时间并增加宫缩发生的角

度。然而，与服用地西泮的人相比，服用替扎尼定的人因副

作用而停止干预的人数较少。

根据英国医学研究委员会量表测量的肌肉力量和握力

握力，一项对47名患有中风后慢性痉挛的人进行的研究，

替扎尼定还被证明可以有效减少痉挛（根据改良阿什沃斯量

表测量）、降低疼痛强度以及改善生活质量分数。然而，有

13名受试者因低血压、头晕和嗜睡等不良事件而终止了研究。

尽管退出率较高，但由于替扎尼定的副作用和耐受性更佳，

其使用仍优于口服巴氯芬和地西泮。

替扎尼定的剂量需要滴定。初始剂量通常从睡前2至

4mg开始，每2至4天逐渐增加2至4mg,最大推荐剂量为

36mg/do每日3次、每次4至8毫克的剂量被认为是最有效

的。该药物的峰值作用发生在摄入后约2小时，半衰期为2.5

小时。如果与巴氯芬联合使用，替扎尼定在药代动力学和生

理学上都是安全的。

鞘内药物治疗

术语“鞘内”是指将药物直接施用到中枢神经系统的蛛

网膜下腔中。该技术需要将可编程泵装置植入腹壁的皮下组

织中。鞘内药物治疗相对于口服给药的好处是可以连续输送

恒定剂量，避免药物高峰和低谷效应。

1、鞘内注射巴氯芬

如前所述，低剂量的巴氯芬口服形式无法有效穿过血脑

屏障。鞘内注射巴氯芬（ITB）适合患有严重痉挛的患者，

这些患者要么无法从口服制剂中受益，要么无法忍受不良反

应。直接给药至中枢神经系统可减少全身副作用，因为药物

保留在脊髓区域，而不是在血液中循环并对其他组织造成不

良影响。然而，感染、伤口愈合受损、导管脱位和泵故障等

并发症仍然存在。据报道，导管并发症高达62%,但大多数

临床研究中该比例在20%至25%之间。泵故障服药过量会导

致呼吸抑制、心功能下降和昏迷。

多项研究检查了ITB对脑源性痉挛的影响；然而，很少

有研究专门检查中风的诊断。在一篇综述文章中，Campbell

等人提供了大量证据支持ITB治疗痉挛，60%至70%的研究

记录了功能改善。坎贝尔等人发现，生活质量改善的记录通

常都是轶事。

在最近的一项研究中，Francisco和Boake对10名受试

者进行了病例系列设计，检查了ITB给药后的功能增益，发

现步行速度、功能活动能力等级和痉挛状态得到改善，同时

保持未受累四肢的肌肉力量。Remy-Neris等人检查了痉挛性

偏瘫患者的步态运动学，发现7名受试者在开始ITB治疗4

小时后膝关节伸展和踝关节弯曲有所增加。在那项研究中，

股四头肌和三头肌的Ashworth量表得分下降，最大步行速度

提高；然而，首选步行速度保持不变。

巴氯芬鞘内注射剂量约为口服剂量的1%。通常以25u

g/d的输注速度开始绐药，然后滴定至平均400至500口g/do

对ITB的耐受性是一个问题，并且可能因诊断而异。几位研

究人员报告说，为了维持ITB的效果，剂量必须在数月至数

年内逐步增加。

2、其他鞘内药物

硫酸吗啡（Infumorph）和芬太尼已成功用于治疗痉挛，

但其使用适应症似乎是痉挛或对ITB耐受导致的严重疼痛。

关于其使用的研究仅限于病例报告，并且与中风相比，它们

似乎对脊柱起源的痉挛更有希望。

局部治疗

1、化学神经溶解剂

化学神经松解症是破坏神经的一部分以损害传导。两种

神经溶解剂是乙醇和苯甲醇（苯酚）。与苯酚注射液相比，

肌肉内和神经周围乙醇注射液的不良反应报道相对较少，这

可能是由于乙醇的安全性更好，或者在过去30年中苯酚的

使用更加广泛。

2、苯酚注射液

苯酚通过使蛋白质变性而引起化学去神经作用，从而导

致沃勒去神经作用。损害的程度和影响的持续时间与注射溶

液中苯酚的浓度有关。苯酚注射通常用于较大的近端肌肉群,

因为注射的神经通常供应多个肌肉，因此使用较小的剂量可

以产生更大的效果。苯酚注射液可以神经周围或肌内注射。

运动神经的神经周围注射可能比肌肉注射具有更长的效果，

但由于感觉神经损伤而具有永久性灼痛的额外风险。肌内神

经阻滞可能会更痛苦，但可以更容易地调整减弱效果。苯酚

通常会产生短期麻醉作用，然后产生较长时间的神经肌肉阻

滞。任何一种苯盼注射后的改善可能会持续几周到几年。

已经对获得性痉挛患者的苯酚注射进行了检查，其中包

括2项针对中风患者的研究。Kirazli及其同事将3mL5%苯

酚注射液与400单位A型肉毒毒素（BTX）注射液在治疗

20名受试者的痉挛足方面进行了比较。两组的Ashworth量

表评分和阵挛持续时间均有所下降，但在第2周和第4周,

肉毒素组的受试者比苯酚组的受试者有更多改善，尽管在第

8周和第12周，各组之间没有差异。向上研究，研究发现苯

酚影响M反应幅度，而A型肉毒素影响肌腱反应幅度。作

者认为这两种药物都可以减轻痉挛，但机制不同。苯酚影响

胫神经内的a运动神经元纤维，A型肉毒素影响梭运动系统

和肌梭。需要更多的诊断特异性和安慰剂对照研究来得出有

关苯酚注射剂的安全性和有效性的结论。

3、肉毒杆菌毒素

肉毒杆菌毒素是由肉毒杆菌产生的强效神经毒素。肉毒

素有两种类型：A型(Botox、Dysport)和B型(Neurobloc)。

肉毒杆菌毒素通过与骨骼肌神经肌肉接头处的突触前乙酰

胆碱囊泡结合并阻止兴奋性神经递质的释放来发挥作用。随

后，肌肉放松，同时保持轴突传导完好无损。肉毒杆菌毒素

是针对特定肌张力障碍或痉挛肌肉的局部干预措施。通常是

为可以有选择地针对的较小肌肉保留的。

注射肉毒素后，痉挛症状会在3至7天内开始减轻，并

可能持续2至6个月。通常需要重复注射。异常静息肌肉收

缩力的恢复可能是由于融合蛋白的再生和神经末梢的侧枝

萌芽。

几项研究已经证实了肉毒素注射对于治疗中风后痉挛

的功效，所有研究都表明痉挛减少，但相对较少的研究表明

痉挛减少导致功能改善。大多数研究都针对上肢痉挛。

Bakheit等人在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中检查了

83名患有上肢痉挛的受试者。尽管根据改良阿什沃斯量表测

量的痉挛有所减少，但根据Rivermead运动评估（RMA）和

巴塞尔指数（BI）测量的残疾程度并未改善。卢梭及其同事，

然而，发现RM