解热镇痛药和非甾体抗炎药

解热镇痛药和非甾体抗炎药第1页作用使发烧体温恢复正常消除疼痛，钝痛作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂作用于下丘脑体温调整中枢，抑制前列腺素生物合成→解热抑制外周组织前列腺素生物合成→镇痛第2页

（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶环氧酶异构酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类是作用最强致热物质第3页致痛物质H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素神经末梢，造成疼痛致炎物质解热、镇痛、消炎第4页区分作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素生物合成无钝痛第5页分类水杨酸类：阿司匹林苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近第6页一、水杨酸类植物起源水杨酸是人类最早使用药品之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮能够减轻疼痛。1838年，大家从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸路径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药品用于临床。第7页水杨酸酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道刺激仍比较大，所以，对水杨酸结构改造一直是大家关注重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳企业Dreser应用于临床，更名为阿司匹林（Asprin），至今已经有100多年历史。第8页阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid第9页合成

无水操作反应终点控制：Fe3+第10页

水杨酸、酚

主要杂质及检验

游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色第11页

酯类不溶第12页副反应产生杂质---乙酰水杨酸酐

是引发引发哮喘,荨麻疹过敏原物质，限量控制在0.003%以下。第13页性质

水解性↑↑阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，因为分子内催化作用使水解速度异常加快现象称为邻基促进或邻助效应第14页

酸性，可作为酰化试剂醌类（有色）颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂第15页

是花生四烯酸环氧合酶不可逆抑制剂，结构中乙酰基能使环氧合酶活动中心丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素生物合成。作用机制

第16页临床应用含有较强解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎首选药品。对血小板有特异性抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）合成。而TXA2含有血小板聚集作用，并可引发血管收缩形成血栓，所以，本品还可用于心血管系统疾病预防和治疗。

第17页缺点：胃肠道刺激

游离-COOH，酸性，

PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻第18页结构改造

掩蔽-COOH,方法：

成盐成酰胺成酯5位加氟代苯第19页拼合原理(combinationprinciples)：是指将两种化合物结构拼合在一个分子内,或者将两个药品基础结构兼容在同一分子内,以期减小两种药品毒副作用,求得二者作用联合效应。水杨酸衍生物，表6-1

第20页二、苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。即使退热效果良好，但很快就发觉其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，含有解热镇痛作用，但毒性仍较大。第21页合成了对氨基酚衍生物，其中最满意是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发觉长久服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品单方，于年6月又停顿了含有Phenacetin复方制剂使用。第22页另一个对氨基酚衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发觉是非那西丁活性代谢物后，才得到广泛使用。现是在苯胺类药品中使用最多一个，也是解热镇痛药品主要品种。良好解热镇痛作用，不过无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏患者。第23页对乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛

化学名第24页性质为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。空气中很稳定，水溶液中稳定性与溶液pH值相关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。判别本品水解重氮化偶合反应本品Fe3+蓝紫色第25页合成杂质，对氨基酚怎样检验？代谢路径，P203中毒怎样解救？第26页内容小结

解热镇痛药作用机制，临床用途，分类，代表药阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救邻助效应、拼合原理第27页第二节非甾类抗炎药

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第28页非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类含有抗炎作用和解热、镇痛作用药品。临床上用于治疗胶原组织疾病，比如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。这类药品化学结构与皮质激素类抗炎药品不一样，所以被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素生物合成相关。第29页吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生分为六个结构类型：第30页一、吡唑酮类早期是吡唑酮-5结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引发白细胞降低及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用药品是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它含有良好消炎，镇痛作用，在当初是关节炎治疗一大突破。不过毒副作用较大。其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也含有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。

第31页能烯醇化-二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，不然丧失抗炎作用。这类化合物活性与酸性亲密相关4位上H带来了药品酸性第32页酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄剂，抗痛风3,5-吡唑二酮类药品发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜酸性。第33页二、吲哚乙酸类在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中一个化学致痛物质，5-羟色胺生物起源与色氨酸相关，而风湿患者色氨酸代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药品。后利用炎症动物模型，筛选了合成得到350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可松强5倍，比保泰松强2.5倍吲哚美辛抗炎作用并不是以往所构想反抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药品一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素生物合成。第34页结构改造

3-位乙酸基是抗炎活性必需基团酰基苯对位-Cl可被取代齐多美辛第35页舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性很好；5-位甲氧基可被-F取代吲哚环–N=可被-CH=代替第36页三、邻氨基苯甲酸类

又称为灭酸类药品。含有较强消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药品副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引发粒性白细胞缺乏症、血小板降低性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。第37页概念：电子等排性电子等排体生物电子等排体生物电子等排原理电子等排体交换，-HO→NHR第38页电子等排性：元素周期表中同一主族元素最外层电子数目相等，且都有相同物理化学性质。电子等排体：这一关系扩充到凡是外层电子数目相同原子、离子或分子，就称为电子等排体。第39页表6-1常见电子等排体一价等排体-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二价等排体-O-,-S-,-Se-,-Te-三价等排体-CH=,-N=,-P=,-AS=四价等排体环等排体第40页生物电子等排体：凡是含有相同分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相同分子或基团都能够称为生物电子等排体。有时也称非经典电子等排体。生物电子等排体原理：利用生物电子等排体对先导化合物中某一个基团逐一进行替换得到一系列新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优化合物或药品，是设计研究药品经典方法。第41页四、苯乙酸类代表药：双氯芬酸钠区分甲氯芬那酸第42页抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛6倍，阿司匹林40倍解热作用为吲哚美辛2倍，阿司匹林35倍药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛非甾抗炎药之一。第43页抑制环氧合酶，降低前列腺素生物合成和血小板生成抑制脂氧合酶，降低白三烯生成抑制花生四烯酸释放并刺激花生四烯酸再摄取。三种作用机制第44页五、芳基烷酸类是一大类药品，已上市药品有数十种通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类异丁芬酸布洛芬第45页20世纪60年代发觉，一些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）含有一定消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发觉在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。布洛芬4-异丁基苯乙酸1966年用于临床镇痛消炎药肝脏毒性作用增强副作用降低第46页构效关系

S构型引入甲基或乙基非共平面间位F，Cl，活性增强对位能够取代芳基、杂环、脂环等第47页六、苯并噻嗪类又称昔康类（Oxicams）基础结构：1，2-苯并噻嗪杂环或芳杂环-CH3活性最强第48页吡罗昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）第49页

以上六类非甾体抗炎药结构均显示酸性，所以也称为酸性非甾体抗炎药。酸性，芳杂环取代时酸性↑，﹥芳环取代半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。胃肠道刺激性较小,对COX-2抑制作用比COX-1作用强，有一定选择性。第50页

以上六类非甾体抗炎药结构均显示酸性，所以也称为酸性非甾体抗炎药。吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生第51页七、非甾体抗炎药研究方向和进展磷脂酶A2环氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类白三烯（LT）致炎↑支气管收缩↑血栓素甾体抗炎药非甾体抗炎药第52页研究方向双重抑制剂选择性COX-2抑制剂非甾体结构磷脂酶A2抑制剂COX-2抑制剂：塞利西布当前进展第53页八、经典药品吲哚美辛布洛芬双氯芬酸钠吡罗昔康第54页吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

第55页合成

第56页Fischer吲哚合成法醛或酮苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物主要方法。第57页布