药物相互作用与案例分析

合并用药（药品相互作用）遗传原因环境原因病态？PK个体差异PD个体差异药品治疗效果个体差异合并用药（药品相互作用）遗传原因病态？环境原因影响药品治疗原因第1页第2页CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其它14%人肝脏细胞色素P450亚型及百分比第3页由CYP3A代谢药品催眠镇静药三唑仑,咪达唑仑抗焦虑药阿普唑仑,地西泮抗抑郁药米帕明,阿米替林抗癫痫药卡马西平抗心律不齐药胺碘酮,利多卡因,喹尼丁,普罗帕酮,丙吡胺Ca拮抗剂硝苯地平,地尔硫卓,维拉帕米抗高血脂药辛伐他汀,西立伐他汀(1997-)抗组胺药特非那丁(1985-1998),阿司咪唑(1988-1999,部分国家)抗溃疡药奥美拉唑抗菌药红霉素,交沙霉素,克拉霉素,罗红霉素免疫抑制剂环孢菌素，

他克莫司激素类药品十一烷酸睾酮,可松,黄体酮,他莫昔芬,乙炔雌二醇第4页抑制CYP3A药品抗真菌药（azole类）酮康唑，

咪康唑，

伊曲康唑，

氟康唑抗菌药（大环内酯类）红霉素，

克拉霉素抗溃疡药西米替丁CYP3A诱导剂（用人肝细胞进行研究）药物CYP3A活性比（与对照比较）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0磺吡酮6.0卡马西平16.0第5页Ca拮抗剂与伊曲康唑

病例患者：68岁，女性。高血压。

经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每个月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停顿服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。第6页不良反应机制1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引发下肢浮肿钙拮抗剂降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药品含有血管扩张作用。假如血管扩张过分，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂特异性不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药品不良反应，当血中药品浓度越高，出现危险性越高。2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂代谢二氢吡啶类钙拮抗剂代谢，主要与药品代谢酶cytochromeP450中CYP3A4相关。CYP3A4存在于人肝脏和消化道中，与各种药品代谢相关。而且，CYP3A4含量及活性存在着很大个体差异，可达10倍以上，CYP3A4活性还伴随年纪增加而减弱。Ca拮抗剂与伊曲康唑第7页Ca拮抗剂与伊曲康唑使用时注意事项

因为异曲康唑抑制作用从给药后开始一直连续24小时，即使把服药时间错开也不能防止药品间相互作用。因为可能引发过分降压效果，应尽可能防止这些药品合并用药。在必需合并应用场所，应降低钙拮抗剂用量，并亲密观察不良反应发生。尤其是老年患者，因为其生理上代谢酶活性减低，药品降压作用会增强，所以要尤其注意。第8页Ca拮抗剂和利福平

病例患者：72岁，女性。原发性高血压。

经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长期有效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平相互作用而停顿服用利福平，停药后血压迟缓下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。不过，再次服用利福平后，血压很快又升高。第9页不良反应机制1）

利福平诱导药品代谢酶CYP对CYP3A4诱导作用较大。引发酶诱导后，利福平本身代谢也加紧，与由CYP3A4诱导药品合并用药话，后者代谢促进效果会减弱。2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱

尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但因为肝脏代谢百分比大，所以，生物利用度很低。这类药品代谢，主要与CYP3A4相关。CYP3A4存在于人肝脏和消化道中，与各种药品代谢相关，而利福平恰好能够诱导这种酶。Ca拮抗剂和利福平第10页甲基强松龙与克拉霉素

病例

患者：27岁，女性。

经过：服用甲基强松龙24mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图降低激素用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改进。不过伴随中止服用克拉霉素，哮喘症状也恶化了。第11页不良反应机制

甲基强松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。异曲康唑等咪唑类抗真菌药品，与细胞色素亚铁结合，抑制其活性，尤其对CYP3A4抑制为强。大环内酯类抗生素，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离复合物，抑制酶活性。所以，与咪唑类抗真菌药品和大环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强松龙代谢，造成其血药浓度上升，作用增强。连续4天给予异曲康唑（200mg/日），第4天时给予甲基强松龙（16mg），甲基强松龙AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延长了2.4倍。甲基强松龙与克拉霉素

第12页CYP3A(2C9,2C19)代谢药品和CYP3A(2C9,2C19)抑制剂CYP2C被代谢药品抑制剂CYP2C9抗癫痫药苯妥英磺胺类药品磺胺甲基异恶唑抗糖尿病药品甲苯磺丁脲抗炎症药品布洛芬,双氯芬酸,甲酚那酸,萘普生,吡罗西康CYP2C19抗焦虑药地西泮抗溃疡药奥美拉唑抗抑郁药米帕明抗心律不齐药胺碘酮抗溃疡药奥美拉唑第13页CYP1A2代谢药品及其抑制剂被代谢药品抑制剂抗抑郁药米帕明阿米替林喹诺酮类抗生素伊诺沙星

诺氟沙星环丙沙星吡哌酸萘啶酸肌松药非那西丁β受体阻断剂普萘洛尔黄嘌呤诱导剂咖啡因

氨茶碱抗抑郁药fluvoxamine第14页氨茶碱和喹诺酮类抗生素

病例①：氨茶碱和enoxacin联合应用患者：10名患者。

经过：对正在服用氨茶碱10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱浓度为17-41μg/ml，高于正常值，停顿服用氨茶碱后，症状消失。第15页病例②：氨茶碱和ciprofloxacin联合应用

患者：76岁，女性。经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功效无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱浓度（次回用药前1小时值）分别为18.6和16.6μg/ml。第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检验出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌>100,000cfu/ml，开始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引发呼吸停顿而死亡。最终一次给药后13小时时血中氨茶碱浓度为31.0μg/ml。氨茶碱和喹诺酮类抗生素第16页不良反应机制

1）氨茶碱治疗范围较窄，轻易出现中毒

普通来讲，氨茶碱治疗浓度范围在10-20μg/ml，与支气管扩张程度成正相关。伴伴随氨茶碱浓度升高，副作用出现频率也增加。氨茶碱浓度到20μg/ml以上时，轻易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停顿直至死亡。应依每个患者状态来设计给药方案。

氨茶碱和喹诺酮类抗生素第17页不良反应机制2）氟喹诺酮类药品抑制氨茶碱代谢，造成血药浓度升高

大部分氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。氨茶碱代谢主要有CYP1A2参加，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。所以，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱代谢被抑制，血药浓度升高，轻易引发不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。氨茶碱和喹诺酮类抗生素第18页氨茶碱和H2受体阻断剂

病例①：氨茶碱和西米替丁联合应用

患者：80岁，男性。酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌（施行睾丸摘除术），吸烟。

经过：服用缓释氨茶碱（100mg/次，1日3次）治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西米替丁（300mg/次，1日1次）。为了简化服药方法，将缓释氨茶碱改为200mg/次，1日2次。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗，增加西米替丁用量（300mg/次，1日4次）。3天后，又因恶心、呕吐和错乱入院，今后，出现痉挛。脉搏快而不规则，收缩压60mmHg。发觉房颤、室性心动过速，胸部X光片诊疗为肺气肿。为治疗错乱、心动过速、低血压，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄。开始痉挛，虽给予安定，血压仍低下，后因心动过缓死亡。此时血中氨茶碱浓度为80μg/ml。第19页氨茶碱和H2受体阻断剂

病例②：氨茶碱和雷尼替丁联合应用

患者：62岁，女性。

经过：因膀胱癌和直肠癌住院。服用缓释氨茶碱（300mg/次，4小时1次，1日5-6次）、terbutaline（5mg/次，4小时1次）和prednisolone（10mg/天）治疗慢性闭塞性肺部疾病。术后，给予雷尼替丁（300mg/日）。给药第2次后（即术后3日后），出现心律不齐，给予维拉帕米（小壶滴值注）。后出现震颤、不安、恶心、呕吐等症状。合并用药3天后，血中氨茶碱浓度由住院前21μg/ml显著升高到56.8μg/ml，停顿服用氨茶碱，18.5小时后，血药浓度下降到32μg/ml。今后，每8小时给予1次氨茶碱、使用方法莫替丁代替雷尼替丁，出院。今后，氨茶碱用量恢复到住院前水平，不过，7个月后，在别医院就诊时给予服用雷尼替丁（300mg/日），血中氨茶碱浓度升高，出现中毒症状。停顿服用雷尼替丁后恢复。第20页氨茶碱和H2受体阻断剂

不良反应机制

西米替丁结构中有咪唑环，咪唑环与CYP亚铁配位结合，引发CYP酶抑制。全部CYP都含有亚铁，所以，西米替丁非特异性地抑制全部CYP，尤其是对CYP3A抑制作用最强。氨茶碱主要经由CYP代谢，与西米替丁合并使用，代谢受到抑制，结果造成血药浓度升高，出现中毒症状（消化系统症状，心动过速，痉挛等）。另首先，同位H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁等，因其没有咪唑环，对CYP基本没有什么影响，雷尼替丁尽管对CYP亲和力只有西米替丁1/10，但也有出现痉挛等中毒症状病例汇报。研究发觉，法莫替丁对氨茶碱血中浓度没有影响。第21页

使用上注意事项

防止氨茶碱和西米替丁合并应用，合并使用时，最好选择法莫替丁。另外，也能够选择质子泵抑制剂作为替换药品，但与奥美拉唑合并使用时，有报道氨茶碱浓度下降14%，与兰索拉唑合并使用2周后，有病例汇报，支气管哮喘症状加重，所以，选择使用这些药品时，要注意进行血药浓度监测。氨茶碱和H2受体阻断剂第22页氨茶碱氨茶碱是一个惯用支气管扩张剂，有强心、利尿、扩张血管、支气管作用。常因患者口服或注射过量、或静注浓度过高、速度过快所致。氨茶碱中毒患者有上腹部灼痛、恶心、呕吐、呕吐物带血或呈咖啡色、腹泻、多尿、头痛、面红、口渴等，较重者有烦躁不安、精神错乱、晕厥、诣妄、精神兴奋或抑制，心悸、血压下降和呼吸增快，严重者有肌肉震颤、癫痫样发作、瞳孔散大、发烧、心动过速、心律紊乱，可因心室颤动或呼吸、循环系统衰竭而死亡。第23页地高辛和抗生素相互作用

病例①地高辛和克拉霉素联合应用

患者：81岁，女性。心率不齐，高血压。

经过：治疗心房早搏服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，后治疗高血压又口服阿替洛尔（25mg/日）。为了治疗支气管炎，服用克拉霉素（1次500mg，1日2次），开始给药第4天，出现呕气和错乱而住院。服用克拉霉素前地高辛血药浓度为1.0ng/ml，在正常值范围内，入院时升高到3.7ng/ml。血清肌苷浓度为0.7mg/dl。心电图显示QTc间隔延长（0.44秒）。停顿服用地高辛和克拉霉素后，症状2日内改进。入院后第3天地高辛血药浓度下降到为1.0ng/ml，心电图也变为正常。第24页地高辛地高辛(digoxin)是临床上治疗心衰首选药品，因为其安全范围窄，有效治疗量难以掌握，药动学和药效学个体差异大，即使给予常规剂量也易造成药品中毒，这就给临床应用地高辛造成一定困难，必须对其血药浓度进行监测。第25页地高辛和抗生素相互作用

2）病例②地高辛和克拉霉素联合应用患者：91岁，男性。房颤。经过：治疗房颤服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，地高辛血药浓度为1.2ng/ml左右。合并用药只有阿司匹林。为了治疗肺炎，服用克拉霉素（1000mg/日），rifabutine（300mg/日）和ethambutol（1400mg/日）。开始给药第9天起，出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐和食欲不振。地高辛血药浓度升高到3.5ng/ml，心电图显示窦性心率过缓。停顿服用地高辛和克拉霉素后，症状36小时内改进。地高辛血药浓度也逐步下降到2.0ng/ml。第26页地高辛和抗生素相互作用不良反应机制

1）抗生素抑制地高辛在消化道内失活，使地高辛生物利用度增加口服地高辛主要在消化道吸收，约10%患者，一部分地高辛经过肠道细菌作用，转变为无Na-K-ATP酶抑制作用还原体。对于这些患者，和并使用红霉素和四环素时，无活性还原体排出量显著降低，血中地高辛浓度上升。这是因为抗菌作用造成肠内细菌数降低，经过肠道细菌作用使地高辛失活这一机制受到抑制结果，地高辛吸收增加。肠道内灭活地高辛细菌是迟缓优杆菌

。克拉霉素对该细菌杀菌作用很强，与红霉素一样作用机制造成地高辛吸收量增加。第27页地高辛和抗生素相互作用2）克拉霉素抑制地高辛肾排泄地高辛经过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄。肾小管刷子缘膜存在P-糖蛋白与肾小管分泌相关。克拉霉素因抑制P-糖蛋白参加地高辛肾小管分泌，降低了地高辛尿中排泄量，造成血中地高辛浓度上升。第28页地高辛和抗生素相互作用使用时注意事项

地高辛普通治疗范围是0.8-2.0ng/ml（下次给药前浓度），如超出2.0ng/ml，轻易出现呕吐、心动过缓等中毒症状。地高辛和红霉素、克拉霉素等合并用药时，应注意地高辛中毒症状出现，应对血中地高辛浓度和心电图进行监测。还应注意血清K+浓度下降，不要使其下降到4mEq/l以下。假如地高辛血中浓度上升时，应停顿用药直至浓度下降到治疗范围以内。如在有必要连续服用情况下，应降低用量或延长给药间隔。第29页拜糖平和地高辛病例王某，男，50岁，患1型糖尿病并发高血压、心房纤颤，

每日使用胰岛素控制血糖，应用地高辛控制心功效。因对午前高血糖、尿糖难以控制，增服拜糖平（每次50毫克，每日3次），3个月后突发严重心房纤颤，急送医院。经查，血浆中地高辛浓度仅为每毫升0.23ng，低于有效量（0.8～2.1ng／毫升）。经停用拜糖平后，地高辛浓升至1.6ng／毫升。当再次服用拜糖平后，血浆中地高辛浓度又再次下降。最终确认拜糖平干扰地高辛作用，不再服用。第30页拜糖平和地高辛不良反应机制与对策拜糖平可使消化道运动功效亢进，使地高辛吸收降低；同时拜糖平可吸附地高辛，也必定影响后者吸收。怎样处理拜糖平与地高辛关系，普通认为，治疗心力衰竭时若使用地高辛，应不用或停用拜糖平，如必须同时使用时，应在服用地高辛6小时后再服用拜糖平。

第31页拜糖平阿卡波糖,AcarboseAcarbose为一个新型口服降糖药。在肠道内竞争性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖吸收对应减缓，所以可含有使饭后血糖降低作用。普通单用，或与其它口服降血糖药，或胰岛素适用。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。因糖类在小肠内分解及吸收迟缓，停留时间延长，经肠道细菌酵解而产气增多，所以可引发腹胀、腹痛及腹泻等。也可引发低血糖。第32页影响地高辛药品减低地高辛血清浓度药品增高地高辛血清浓度药品血管扩张剂增加地高辛去除抗心律失常药奎尼丁能降低地高辛肾去除率，降低地高辛与骨骼肌结合；胺碘酮可把地高辛从心肌结合部位置换出来；异搏定减低地高辛去除率；心律平和劳卡胺也可升高地高辛血浓度消胆胺能阻止地高辛吸收降压类药品哌唑嗪、胍乙啶、巯甲丙脯酸和硝苯吡啶延迟地高辛排泄；安体舒通和氨苯喋啶降低地高辛从肾小管排泌巴比妥、苯妥英钠、保泰松刺激肝微粒体酶活性，促进地高辛降解红霉素和四环素抑制肠道细菌，降低地高辛降解安妥明降低地高辛生物活性抗酸药和新霉素阻止地高辛吸收第33页第34页食物与药品相互作用葡萄柚汁环孢菌素、非洛地平等抑制肠壁CYP3A4芸香科中药咪哒唑仑抑制肠壁CYP3A4（佛手、花椒、橙皮等）十字花科蔬菜二氢基雌激素诱导CYP1A2（卷心菜、菜花等）St.John’sWort大量药品抑制CYP3A4、CYP1A2（金丝桃属植物）CYP2C9、CYP2C19等物质药品机制第35页特非那丁与葡萄柚汁特非那丁与葡萄柚汁合并使用

患者：29岁，男性。过敏性鼻炎。

经过：特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎1年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草。中途感觉不适，回家休息，但午后死亡。依据尸检结果，血中特非那丁浓度显著升高到35ng/ml，考虑死亡原因为特非那丁所致致死性心律不齐。第36页特非那丁特异H1受体阻断剂。在抗组胺有效剂量下，本品及其代谢产物均不易透过血脑屏障，故极少有中枢抑制作用。1.季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎。2.急、慢性荨麻疹等。1989年，1例应用特非那丁妇女，同时应用酮康唑发生了严重心脏并发症