嵌合抗原受体T细胞治疗神经系统自身免疫性疾病的作用靶点研究进展

嵌合抗原受体T细胞治疗神经系统自身免疫性疾病的作用靶点研究进展【摘要】既往针对重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化等常见神经系统自身免疫性疾病的治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂及单克隆抗体为主。虽然这些药物在一定程度上可缓解疾病症状，但仍存在长期疗效不佳、不良反应较多等不足。最新研究发现，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在该类疾病中具有治疗潜力，其可通过精准识别并清除异常活化的自身免疫细胞来减少致病性抗体的产生并抑制神经炎症。本文系统综述了CAR-T在该类疾病中的作用靶点与机制，以及当前面临的临床挑战，以期为后续研发更具靶向性与安全性的CAR-T提供理论依据。【关键词】嵌合抗原受体T细胞；重症肌无力；视神经脊髓炎谱系疾病；多发性硬化；细胞治疗神经系统自身免疫性疾病是一类由于机体免疫系统异常激活，引发一系列炎症反应，进而导致中枢神经系统和（或）周围神经系统及其相关组织发生功能损伤的疾病[1]。这类疾病病因复杂，临床表现多样，且多呈慢性、复发性病程，易导致患者残疾，严重时甚至危及生命。其发病机制主要为机体免疫耐受破坏，具体可表现为调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）功能异常、补体系统异常激活、T细胞异常增殖及B细胞异常分化为浆细胞并产生致病性抗体等[2-3]。目前，针对神经系统自身免疫性疾病的治疗以药物为主。急性期常使用糖皮质激素抑制过度免疫反应，对重症或激素疗效不佳者可联合静脉注射免疫球蛋白中和致病性抗体，但其疗效持续时间较短[4]。缓解期的维持治疗以传统免疫抑制剂（霉酚酸酯、硫唑嘌呤等）为主，其主要通过广泛地抑制T细胞、B细胞的异常增殖而发挥作用，但长期服用易出现肝肾损伤[4]。近年来，靶向生物制剂逐渐成为主流疗法。例如，抗CD20的单克隆抗体通过靶向清除B细胞，已广泛应用于多发性硬化（multiplesclerosis，MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD）的治疗，抗CD19的单克隆抗体也已应用于NMOSD治疗。然而，该疗法无法彻底清除分泌致病性抗体的长寿浆细胞，易导致疾病复发。嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）是一种经过基因工程技术改造的免疫疗法，其改造的核心策略是将能特异性识别靶抗原的嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）导入患者自身T细胞，从而将其改造为能够精准识别并清除特定靶细胞的免疫效应细胞[5]。相较于现有的各类疗法（包括传统药物及靶向生物制剂），CAR-T疗法在神经系统自身免疫性疾病中疗效更好、安全性更高。目前，针对不同疾病[如重症肌无力（myastheniagravis，MG）、NMOSD、MS]的CAR-T疗法的靶点较为多样。在此背景下，本文对CAR-T在该领域的作用靶点与机制进行综述，旨在为后续研发更具靶向性与安全性的新型CAR-T提供理论依据。一、CAR分子的结构组成与CAR-T的靶向清除机制CAR分子由抗原识别区、铰链区、跨膜区、共刺激结构域和CD3ζ结构域5个区域组成[6]：（1）抗原识别区：CAR分子的关键组成部分，通常为一个抗体衍生的单链可变片段（single-chainvariablefragment，scFv），主要负责识别靶细胞表面的特定抗原。（2）铰链区：位于抗原识别区和跨膜区之间，主要通过调节自身长度为CAR分子提供灵活性，使其与靶细胞保持最佳结合距离，提高CAR-T的识别效率。（3）跨膜区：可将CAR分子锚定在T细胞膜上，确保抗原识别区能够与靶细胞表面抗原有效结合并传递激活信号。（4）共刺激结构域：包括CD28、4-1BB等。当CAR分子上的抗原识别区与靶细胞抗原结合后，共刺激结构域可以增强T细胞的激活、增殖和分化能力。（5）CD3ζ结构域：胞内最远端的部分。当CAR分子上的抗原识别区与靶细胞表面的抗原结合后，激活信号传递到CD3ζ结构域，通过免疫受体酪氨酸激活基序的磷酸化，激活下游多条与T细胞活化相关的胞内信号转导通路。该激活信号可与共刺激结构域的信号发挥协同作用，共同驱使CAR-T增殖活化并激活细胞毒效应，释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒内容物。穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使颗粒酶得以进入靶细胞并诱导其凋亡，从而实现对抗原阳性靶细胞的清除。目前研究发现，CAR-T可穿过血脑屏障并迁移至中枢神经系统腔室进行原位扩增，从而直接靶向识别并清除其中的致病性B细胞或浆细胞，这一特征使其在神经系统自身免疫性疾病的治疗中具有独特优势[6-9]。CAR-T靶向B细胞的机制示意图见图1。二、CAR-T治疗MG、NMOSD及MS的靶点及其机制1.MG：MG是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头功能障碍的神经系统自身免疫性疾病，全球发病率为0.3~2.8例/10万人[10]。大多数MG患者可检测到抗乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor，AChR）抗体，5%~8%的患者中可检测到抗肌肉特异性激酶受体（muscle-specifickinasereceptor，MuSK）抗体或抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4（lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein4，LRP4）抗体[10]。抗AChR抗体以IgG1和IgG3亚型为主，其通过直接结合AChR上的乙酰胆碱结合位点、激活经典补体途径形成膜攻击复合物（membraneattackcomplex，MAC）溶解突触后膜、介导Fc受体降解AChR等机制引起神经-肌肉接头处功能障碍；抗MuSK抗体以IgG4亚型为主，其可通过Fab臂交换形成具有功能活性的单价形式，并特异性结合和抑制MuSK的二聚化与磷酸化，从而阻碍AChR的聚集；抗LRP4抗体以IgG1亚型为主，其Fc段可结合补体C1q，激活C1r、C1s、C4、C2、C3等补体成分，形成C3与C5转化酶，并通过在突触后膜上组装MAC直接破坏突触结构并干扰AChR聚集，引起神经-肌肉接头功能障碍[11-12]。MG的致病性抗体均由活化的B细胞产生。CD19是泛B细胞标志物，通常表达于前B细胞、成熟B细胞表面。靶向CD19的CAR-T可以实现对该谱系细胞的广泛清除，从而抑制抗AChR抗体、抗MuSK抗体及抗LRP4抗体的生成与分泌，进而减轻神经-肌肉接头处的炎症反应与免疫损伤[13-16]。除此之外，MG致病性抗体的持续分泌还依赖于B细胞终末分化形成的浆细胞。B细胞成熟抗原（B-cellmaturationantigen，BCMA）稳定高表达于浆细胞表面，靶向BCMA的CAR-T可通过选择性清除浆细胞，从而有效地抑制致病性抗体的分泌[17-18]。目前，靶向BCMA的CAR-T研究主要用于治疗抗MuSK抗体阳性的MG患者。一项相关的前瞻性、多中心、开放标签、非随机化Ⅰb/Ⅱa期研究评估了一种采用RNA载体工程化的靶向BCMACAR-T（BCMArCAR-T）的疗效与安全性[19]：与传统基于DNA载体的靶向BCMACAR-T相比，BCMA-rCAR-T所表达的CAR分子由半衰期较短的RNA翻译产生，因而其在T细胞膜表面的存续时间较为有限。这种设计旨在缩短T细胞的持续活化时间，避免对浆细胞的过度刺激，从而降低细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）等风险。致病性抗体的产生与分泌均在MG的发病中起关键作用。鉴于单一靶点（如CD19或BCMA）的CAR-T可能存在疗效不足或抗原逃逸的风险，能够同时靶向CD19与BCMA的双特异性CAR-T成为重要的研究方向。靶向CD19/BCMA的CAR-T不仅能靶向清除产生致病性抗体的B细胞谱系，还能直接杀伤终末分化的浆细胞并抑制其分泌抗体，能够实现对致病性抗体生成与释放的双重阻断[20]。这一协同机制不仅有效降低了抗原逃逸的可能性，也为实现更深度、更持久的疾病控制与致病性抗体耗竭提供了新策略。靶向CD19CAR-T和靶向BCMACAR-T的治疗中最常见不良反应为正常B细胞被非特异性清除，进而导致持续性低丙种球蛋白血症。最新研究通过对CAR分子结构进行定向改造，构建表达膜结合型MuSK蛋白的工程化T细胞（MuSK-specificchimericautoantibodyreceptorTcell，MuSKCAAR-T），以突破这一局限[21-22]。该细胞的胞外识别区并非传统的scFv，而是MuSK蛋白功能区[21]。异常B细胞表面的抗MuSK抗体会与作为“诱饵”的MuSK蛋白功能区发生特异性结合，进而激活MuSK-CAAR-T，使其能够靶向清除产生抗MuSK抗体的异常B细胞，同时该过程并不影响正常B细胞的生理功能，从而有效避免了广泛的免疫抑制[21]。2.NMOSD：NMOSD是以中枢神经系统炎性脱髓鞘改变为核心特征的自身免疫性疾病，病变主要累及脊髓与视神经，其特异性致病性抗体为抗水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗体[23]。AQP4主要富集于星形胶质细胞的足突表面，在血脑屏障处高度表达；抗AQP4抗体可穿过受损的血脑屏障与AQP4特异性结合，进而激活补体系统并介导细胞毒性作用，导致星形胶质细胞损伤与溶解[24-25]。在NMOSD的抗体依赖性病理机制中，长寿浆细胞扮演着核心角色。该类细胞主要定植于NMOSD患者骨髓、脑膜等特定区域，并在此持续分泌致病性的抗AQP4抗体。靶向BCMA的CAR-T可通过特异性识别长寿浆细胞表面的BCMA分子，激活T细胞并释放颗粒酶与穿孔素，诱导长寿浆细胞凋亡，减少抗AQP4抗体的分泌[26-28]。在NMOSD进展期，抗AQP4抗体与星形胶质细胞表面的AQP4结合后，会激活下游的炎症信号通路，募集并活化小胶质细胞，大量释放肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β等促炎因子；这不仅会加重星形胶质细胞损伤，还会进一步促进外周免疫细胞浸润，促进神经炎症反应[29]。而靶向BCMA的CAR-T通过清除长寿浆细胞直接减少抗AQP4抗体分泌的同时，还可阻断由此引发的下游神经炎症级联反应[26，30-31]。除了直接靶向分泌抗体的长寿浆细胞外，清除其前体B细胞以阻断抗体再生也是重要的治疗策略。目前，一项Ⅰ期临床试验正在招募复发型NMOSD患者以评估靶向CD19的CAR-T疗效[32]。未来还需通过更大规模、长期随访的对照研究，明确不同靶点（如CD19与BCMA）的疗效差异、治疗窗口以及长期安全性，以明确CAR-T在NMOSD治疗体系中的地位[8，33]。3.MS：MS是一种由自身免疫介导的中枢神经系统慢性炎症性疾病，核心病理特征为自身反应性免疫细胞介导的神经脱髓鞘和轴索损伤[34]。其中，自身反应性B细胞在该疾病发生发展中发挥着关键作用。其通过呈递自身抗原激活T细胞、产生致病性抗体及分泌炎性因子等多种途径，在中枢神经系统内诱发慢性炎症反应并损伤神经组织[35-36]。此外，B细胞终末分化的浆细胞可通过持续分泌致病性抗体和炎症介质进一步加重神经炎症和轴索损伤[37]。靶向BCMA的CAR-T通过同时清除浆细胞与B细胞，可在MS中实现从抗体分泌源头至免疫激活上游的双重阻断。首个靶向BCMACAR-T治疗MS的临床研究结果显示，该细胞一方面通过直接识别并结合外周血及脑脊液中表达BCMA的浆细胞，并经穿孔素-颗粒酶途径将其彻底清除，以减少MS中致病性抗体的分泌；另一方面通过耗竭B细胞，削弱其与小胶质细胞之间的促炎信号交互通路[如TNFα/核因子-κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）通路]，显著抑制中枢神经系统内的炎症反应及神经损伤[38]。此外，研究还观察到，经靶向BCMA的CAR-T治疗后，患者脑脊液中存留的CD4阳性效应记忆T细胞仍可持续分泌细胞因子，并且具备直接杀伤残余靶细胞的能力，在长期治疗效果的维持中起到重要作用[38]。除靶向清除B细胞及浆细胞的常规CAR-T策略外，利用工程化调节性T细胞（CAR-Treg）重建机体免疫耐受，已成为MS治疗的新兴研究方向。Treg是维持免疫稳态、抑制自身免疫反应的关键细胞亚群。研究发现，增强Treg功能可有效控制MS疾病进展[8，38]。该疗法主要是先从健康人或复发缓解型MS患者外周血中分离Treg，并导入识别髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）的CAR分子，构建靶向髓鞘抗原的MOG-CARTreg，最后将其回输到MS患者体内[39]。MOG-CARTreg不仅能利用其固有的归巢能力，聚集到中枢神经系统炎症部位，靶向清除髓鞘周围的自身反应性免疫细胞，从而抑制慢性炎症反应；还可分泌转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10等细胞因子，直接作用于局部的少突胶质前体细胞，上调其分化相关转录因子的表达，促进其向成熟少突胶质细胞转化，进而支持髓鞘修复与神经传导功能恢复，从炎症抑制与组织修复的双重途径发挥治疗作用[39]。综上所述，在神经系统自身免疫性疾病中，不同类型的CAR-T细胞因其作用靶点不同，适用疾病范围及安全性特征存在显著差异。靶向CD19的CAR-T可识别并清除CD19阳性的B细胞谱系（包括前B细胞和成熟B细胞），在MG和MS治疗中显示出临床潜力，但其易导致持续性低丙种球蛋白血症，感染风险较高。靶向BCMA的CAR-T则主要针对终末分化的浆细胞，对MG、NMOSD及MS均有治疗作用。相较于靶向CD19的CAR-T，其感染风险相对较低，但可能引起骨髓抑制等不良反应。为提升安全性，目前已开发出基于RNA载体的BCMA-rCAR-T，其可限制CAR蛋白的持久表达，降低CRS发生风险，但制备工艺复杂且成本较高。此外，更具疾病特异性的疗法也在发展中：MuSK-CAAR-T能通过其表面的MuSK蛋白“诱饵”精准清除分泌抗MuSK抗体的致病性B细胞，适用于特定MG亚型，安全性较好，但应用范围较窄；MOG-CARTreg则利用Treg的归巢与免疫抑制能力，靶向MS病灶部位，兼具抑制神经炎症与促进神经修复的作用，但Treg的分离、扩增与稳定化培养仍是当前技术瓶颈。总之，临床在选择CAR-T治疗方案时，需结合疾病类型、靶点表达特征、疗效需求及潜在不良反应进行综合权衡，以实现个体化精准治疗。三、CAR-T治疗的毒性反应CAR-T治疗最常见且需要密切管理的毒性反应包括CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）。CRS常发生于细胞输注后的2~5d，临床表现包括发热、低血压、低氧血症及多器官功能损伤。在CAR-T输注前2周需要每天监测生命体征和24h出入量，建立分级管理预案。若出现严重的CRS或者合并ICANS时，可给予IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗，其可通过阻断IL-6信号通路以有效缓解CAR-T治疗的毒性反应，且不会影响CAR-T的疗效[40]。ICANS多发生于输注CAR-T后的4~7d，主要表现为注意力减弱、语言障碍、书写能力减退，少数患者可能出现严重的临床症状，如癫痫发作、精神错乱。既往研究提示，C-X-C基序趋化因子配体16（CXCL16）水平可作为ICANS严重程度的潜在生物标志物[41]。对于ICANS高风险患者，在CAR-T输注之前可预防性给予左乙拉西坦以降低癫痫发作风险，并在输注后，需根据病情对患者进行脑脊液分析、头颅影像学检查和脑电图检测。四、总结与展望尽管CAR-T疗法在神经系统自身免疫性疾病中展现出良好的疗效与安全性前景，但其迈向常规临床应用仍面临一系列挑战：（1）患者治疗前免疫状态对T细胞质量的影响。多数神经系统自身免疫性疾病患者因长期使用霉酚酸酯、硫唑嘌呤等免疫抑制剂，其T细胞的增殖与效应功能可能受损，这会影响后续CAR-T的制备质量与体内扩增能力，需在T细胞采集前进行评估与干预。（2）CAR-T治疗后免疫平衡的重建与感染风险。CAR-T耗竭B细胞后，可能导致持续而广泛的免疫抑制，显著增加感染风险[42-43]。如何在确保疗效的同时，适时干预或清除患者体内残留的CAR-T以促进免疫系统的安全重建，是亟待解决的问题。（3）自体CAR-T制备过程中存在扩增自身反应性T细胞的风险。现有的CART制备技术主要从患者体内分离出T细胞进行改造，在CAR-T生产中可能会激活或扩增患者体内既有的自身反应性T细胞，加重患者自身免疫反应。为避免这类问题的出现，可以探索使用健康个体提供的同种异体T细胞进行体外加工[44]。（4）靶向清除策略存在两面性。研究表明，脑膜区的部分B细胞聚集体在MS等神经系统自身免疫性疾病中具有免疫调节功能，可减轻脊髓白质的免疫病理损伤，靶向CD19的CAR-T完全清除这些聚集体后反而会加重疾病症状[45]。这提示CAR-T治疗需进一步细化靶点选择与清除策略，避免破坏具有保护作用的免疫微环境。（5）治疗相关风险与患者的充分知情同意。CAR-T治疗可能伴随CRS、ICANS等毒性反应，且疗效与风险方面存在较大的个体差异。开展CAR-T治疗前必须全面评估患者器官功能、严格排除禁忌症，并建立毒性反应的应对方案，在获取了充分的知情同意后方可实施治疗。（6）治疗成本与可及性的现实挑战。CAR-T疗法的总费用高昂，不仅源于其复杂的个体化制备流程，更包括治疗全程所需的毒性监测、并发症管理以及长期的免疫支持（如丙种球蛋白输注）等综合支出。因此，推动制备工艺革新以降低直接成本、优化临床路径以控制间接费用并推动其纳入医疗保障体系，是使该疗法惠及神经系统自身免疫性疾病患者的关键所在。展望未来，以现有挑战为导向，通过持续的技术创新与临床转化，有望破解当前应用困境，让CAR-T疗法惠及更广泛的患者人群，进而提升患者生活质量，减轻社会整体疾病负担。参考文献[1]XuLI,ZhouHF,WanHT.ThecriticalroleofTh17cellsandIL-17Ainautoimmuneandinflammation-associatedneurologicaldiseases:mechanismsandtherapeuticperspectives[J].FrontImmunol,2025,16:1656422.DOI:10.3389/fimmu.2025.1656422.[2]SivalingamAM.EmergingmechanismsandbiomarkersassociatedwithT-cellsandB-cellsinautoimmunedisorders[J].ClinRevAllergyImmunol,2025,68(1):14.DOI:10.1007/s12016-025-09022-9.[3]BulliardY,FreebornR,UyedaMJ,etal.Frompromisetopractice:CARTandtregcelltherapiesinautoimmunityandotherimmune-mediateddiseases[J].FrontImmunol,2024,15:1509956.DOI:10.3389/fimmu.2024.1509956.[4]WuJY,LiXW,PengJ,etal.Treatmentupdateforautoimmune/immune-mediatedcentralnervoussystemdiseases[J].FoliaNeuropathol,2025,63(1):19-29.DOI:10.5114/fn.2025.149473.[5]ChungJB,BrudnoJN,BorieD,etal.ChimericantigenreceptorTcelltherapyforautoimmunedisease[J].NatRevImmunol,2024,24(11):830-845.DOI:10.1038/s41577-024-01035-3.[6]KongYJ,LiJY,ZhaoXY,etal.CAR-Tcelltherapy:developments,challengesandexpandedapplicationsfromcancertoautoimmunity[J].FrontImmunol,2024,15:1519671.DOI:10.3389/fimmu.2024.1519671.[7]MüllerF,SchwingenNR,HagenM,etal.ComparisonofthesafetyprofilesofCD19-targetingCART-celltherapyinpatientswithSLEandB-celllymphoma[J].Blood,2025,146(9):1088-1095.DOI:10.1182/blood.2025028375.[8]YaoSY,DuMQ,YangH,etal.ChimericantigenreceptorT-celltherapyandautoimmunediseasesinthenervoussystem[J].ImmunInflammDis,2025,13(11):e70298.DOI:10.1002/iid3.70298.[9]PfefferLK,FischbachF,HeesenC,etal.CurrentstateandperspectivesofCARTcelltherapyincentralnervoussystemdiseases[J].Brain,2025,148(3):723-736.DOI:10.1093/brain/awae362.[10]BinksSNM,MorseIM,AshraghiM,etal.Myastheniagravisin2025:fivenewthingsandfourhopesforthefuture[J].JNeurol,2025,272(3):226.DOI:10.1007/s00415-025-12922-7.[11]LiYK,ChenP,HuangX,etal.PathogenicTh17cellsareapotentialtherapeutictargetfortacrolimusinAChR-myastheniagravispatients[J].JNeuroimmunol,2024,396:578464.DOI:10.1016/j.jneuroim.2024.578464.[12]ZhangMY,YueC,FangJ,etal.ExploringtheroleofB-cellbiotherapyinmyastheniagravisfromageneticperspective:amendelianrandomizationstudy[J].MolNeurobiol,2025,63(1):115.DOI:10.1007/s12035-025-05440-0.[13]MotteJ,SgodzaiM,Schneider-GoldC,etal.TreatmentofconcomitantmyastheniagravisandLambert-EatonmyasthenicsyndromewithautologousCD19-targetedCARTcells[J].Neuron,2024,112(11):1757-1763.e2.DOI:10.1016/j.neuron.2024.04.014.[14]DalakasMC.PromisingeffectsofCART-celltherapyinrefractorystiffpersonsyndromeandahopefulfutureforallneuroautoimmunities[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2026,13(1):e200511.DOI:10.1212/NXI.0000000000200511.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