2022中国儿童Bardet-Biedl综合征诊治专家共识（全文）

2022中国儿童Bardet-Biedl综合征诊治专家共识(全文)Bardet-Biedl综合征(Bardet-Biedlsyndrome,BBS;OMIM209900)是由于相关基因突变引起非运动性纤毛功能障碍疾病，常以动性初级纤毛功能障碍，常累及全身多个器官系统，为罕见遗传该病最早由Bardet和Biedl医生分别于1920年及1922年报道。由曾一度被合称为Laurence-Moon-Biedl综合征(曾译为劳蒙毕综合征)。至今，已发现至少26个基因与BBS相关[1],均为常染色隐性遗传。国外报道BBS患病率约为1/160000～1/13500[2-5],2021年12月中英文文献，仅有130余例病例报道，且<50%(66/134)病例得到遗传学确诊纤毛分为运动型及非运动型(初级)纤毛，非运动型纤毛是调节信号转导通路的感觉细胞器[6-7]。BBS蛋白参与纤毛形成或某些蛋白(如G蛋白偶联受体、生长抑素受体)的跨纤毛运输[8-9],其中BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS9、TTC8(BBS8)和的逆向-顺向转运载体；而由MKKS(BBS6)、BBS10、BBS12组成的BBS伴侣蛋白复合物通过与BBS7结合辅助BBSome的形成10]。其他BBS蛋白则在纤毛基部或中心体参与BBSome募集[10]。BBSome功能缺陷与BBS息息相关，但其致病机制尚未完全明了6大主要症状及若干次要症状[11]。3.1主要症状之一，发生率达94%～100%[1]。平均起病年龄在8～9岁，以夜丧失[12],98%的患者在30岁前就完全失明[11]。5岁前视网膜电图及视觉诱发电位检查多正常，但10岁左右可见明显的视网膜电图减弱。常，常在3岁内即可出现肥胖[1,13],并随着肥胖出现代谢综合征表现。成年期平均体重指数(BMI)约为35kg/m2[14]常为轴中型；发生率约为79%,且多趾畸形明显多于多指畸形[1]。3.1.4认知障碍发生率约为66%[1]。发生率约为59%[1]。男性可表现为小阴茎、小睾丸、隐睾及低促异常或阴道发育不全或闭锁[1]。虽然不孕率高，但男女均可生育，有报道2.7%女性患者可以生育健康后代[11]。3.1.6肾脏异常发生率约为52%[1]。可表现为泌尿系统畸形(如胱输尿管反流、神经源性膀胱)、慢性肾小球肾炎、肾浓缩功能障碍等[11]。肾脏异常导致的慢性肾脏病变，合并高血压或2型糖尿病也会导致慢性肾脏疾病进展。大多数肾脏病变在5岁左右才被诊断，但部分先天畸形可在1岁前诊断或产前诊断[15]。近期有研究显示，31%的儿童和42%的成人BBS患者有慢性肾脏病变，且6%儿童和8%成人BBS患者发展为终末期肾病[15]。内分泌系统、骨骼和牙齿等[16]。神经系统异常主要表现为共济失退或丧失等[16]。心血管异常相对较常见，可达29%,其中房室间内分泌代谢异常包括代谢综合征(约54.3%)、脂质异常血症(通常为高三酰甘油血症)、糖代谢异常(胰岛素抵抗、空腹血糖受损、2型糖尿病)、多囊卵巢综合征(约14.7%)和亚临床甲状腺功能减退(约19.4%)[13]。口腔和牙异常发生率可高达50%,主要表现为[16]。呼吸道可由于上皮纤毛功能异常导致反复感染。3.3基因型与表型关系目前已知至少26种基因与BBS相关[1],参与编码BBSome的BBS基因突变最常见，参与编码BBSome伴侣BBS1(为23%～50%)和BBS10(为15%～20%)基因变异最常见[16]。在我国报道的遗传学确诊66例BBS患者中，最常见的是BBS7(20例，30.3%)、BBS2(13例，16.7%)、BBS9(9例，13.6%)、BBS4(7例，10.6%)和BBS10(5例，7.6%)。蛋白之间存在相互作用，患者基因型和表型相关性并不显著[17],较少，BBS2型患者症状较重[17]。BBS22型患者基本没有肾脏畸形；BBS1、BBS4和BBS8型患者肾脏异常比例较低，<30%;BBS3型患者肾脏异常比例较高，>60%[17]。BBS1和BBS18型患者多肥胖较轻，而BBS10和BBS12型肥胖明显(表1)。基因(分型)古比(%)主要症状较少，肾脏异常及多指或趾外显率低，在组芬兰人群中有莫基者主要症状较多，肾脏异常及多指或眦畸形外显率高，“最主要症状最少，督驻异常及认知损害外显率低，多指或趾多累及所有四肢，留尼有视网膜病变、肥胖及多指或趾，可有智力损害有BS主要症状(明肾脏异常外显率不高网有BES主要症状，且可有短指、共济失调及4.1临床诊断Beales等[11]总结并修正BBS诊断标准，符合4条主要症状或符合3条主要症状及2条次要症状则可临床诊断为BBS主要症状次要症状1.视网膜色素变性1.语言发育落后2.多指或趾2.斜视、白内障、散光3.肥胖3.短指、并指4.男性性腺发育不良5.学习障碍5.多饮、多尿(肾性尿崩)6.共济失调/平衡性差7.轻度痉挛(尤其下肢)6.肾脏异常8.糖尿病10.左室肥厚、先天性心脏病11.肝纤维化4.2影像学检查视网膜电图及视觉诱发电位检查可见视网膜色素过647种[17],以点突变为主，也有缺失、插入、重复和重排[17,28]。目前二代测序技术仍是BBS的一线遗传学检测方法，虽然有究。目前约80%临床诊断BBS可通过基因检测明确诊断[3],因此，4.4鉴别诊断BBS需与其他部分症状重叠的疾病鉴别，如合征等(表3)。病因区别点调；无多指或趾视网膜色素变性(出现早)、肥胖、慢性先天性心脏病更常见(约14%),子宫阴道积水是一个主要特征，肾囊肿、发育不良不太常见(4%~1~2岁内有喂养困难、肌张力低下；无视网膜色素父源缺失变性和多指/趾，肾脏异常不常见等至少36个基因异常较常见；泌尿生殖系统异常较常见4.5诊断流程BBS患者在胎儿期即可发现肾脏等泌尿生而并发代谢综合征；常在8～9岁出现夜盲、视力受损及慢性肾脏疾病，一般20～30岁时失明；青春期可能发现性腺发育不良等。建议对有2项BBS主要症状的患者，首先进行多学科临床评估，进一步检遗传学检测确诊(图1)。有2项主要症状，疑似有2项主要症状，疑似BBS功能未知变异致病变异5干预管理消化道等先天性结构异常、肥胖和代谢综合征、慢性肾病和视网膜色素变性是BBS患者生活质量和寿命主要影响因素。目前BBS无特异性治疗方法来预防多器官受累及某些器官损害的进展，以内分泌科、呼吸科、肾脏科、心血管科、眼科、口腔科、骨科、神经科、康复科和遗传科等多学科联合的对症治疗和长期随访评估。5.1对症治疗5.1.1生活方式针对肥胖进行生活方式干预，包括限制热能摄入、加强运动，如游泳等有氧运动。建议有专业资质的运动指导及营养师制定个性化的饮食方案。出现代谢综合征或其他肥胖相关并发症，处理方式同非BBS患者。5.1.2药物治疗甲状腺功能减低、高血压、高血糖、视网膜色素变性及性腺发育不良处理方式同非BBS患者的指南，如甲状腺功能减退口服左旋甲状腺素片。MC4R激动剂塞美拉肽(setmelanotide)治疗BBS相关肥胖的Ⅲ期临床试验显示其能显著降低患者体重和饥饿感[29-30]。活血化瘀、明目、补肾类中成药可在缓解视网膜色素变包括原发性(如囊性肾病),还与代谢综合征、高血压或糖尿病密切(如控制蛋白摄入)、矫正加重因素(如低血容量、严重感染、尿路梗阻等);根据尿量、血压、水肿等情况调整出入量以维持水、电解治疗，有报道肾移植后远期预后较好[31]。予以血管扩张剂、视神经和视网膜营养药(如尼伐地平等),适当补充微量元素、维生素A、胡萝卜素或叶黄素[32]。已有α-AMS、可，但其手术较为复杂，假体的稳定性和远期效果均需进一步验证[32]。早期规划失明条件下生活的指导，如学习盲文、适应性生活程度，进行个性化的康复训练，如运动、语言康复等[13]。的难度[33]。目前基因治疗最有可能用于视网膜色素变性的治疗[34],2018年美国和欧盟批准了基因治疗药物Luxturna◎治疗入临床研究阶段[32]。容及频率详见表4。评估项目神经认知评估；如有神经系统异常，需考虑行头颅MR每年1次或根据眼科医生医嘱口腔和牙齿医嘱心血管科专家医嘱复查