创面pH值对糖尿病足溃疡的影响

创面pH值对糖尿病足溃疡的影响【摘要】糖尿病足溃疡（DFU）作为糖尿病严重并发症之一，因其高致残率与复杂病理机制成为临床治疗难点。DFU的病理生理学涉及高血糖引发的神经病变、血管病变及慢性炎症微环境失衡，而创面微环境pH值异常（碱性偏移）被认为是阻碍愈合的关键因素之一。目前通过调节pH值治疗DFU的研究较少，且无确切指南。本文从DFU的病理机制、pH值对DFU创面愈合的影响及DFU治疗中pH值调控策略等方面进行综述，以期为临床与基础研究开展DFU酸性治疗提供参考。【关键词】糖尿病足；糖尿病足溃疡；pH；创面愈合；综述根据国际糖尿病联合会2021年全球报告显示，糖尿病已影响全球10%人口，预计到2030年患者数将增至6.43亿，2045年进一步攀升至7.83亿［1］。在糖尿病众多并发症中，糖尿病足溃疡（diabeticfootulcer，DFU）因其高致残率备受关注：约34%的糖尿病患者会发生DFU，其中20%中重度患者需截肢治疗，3年内复发率高达60%［2］。DFU已成为非创伤性下肢截肢的首要原因，严重影响患者生存质量。DFU的病理生理学非常复杂，涉及免疫途径和高血糖相关的并发症如周围神经病变和微血管疾病。近期有研究强调了创面pH值在DFU和其他慢性创面愈合中的重要性［3］。pH值作为创面微环境的基本参数之一，细胞内和细胞外的pH值在创面愈合的整个过程中对细胞生化过程（酶活性、大分子合成、代谢物的运输）和细胞周期过程（炎症、胶原蛋白形成和血管生成）产生重要影响［4］。如果能够对DFU愈合过程的pH值进行连续有效的调控，加快创面愈合和恢复是有可能的。目前pH值在DFU创面愈合过程中的作用机制尚不完全明确，针对pH值进行研究的治疗方式较少，但无确切治疗指南。本文从DFU的病理机制、pH值对创面愈合的影响以及如何调节pH值促进创面愈合3个方面进行综述。一、DFU的病理机制（一）正常创面愈合过程正常创面愈合遵循动态演进过程，包含相互协同且部分重叠的4个阶段［56］。（1）止血期：血小板活化启动凝血级联反应，形成止血栓块；（2）炎症期：活化血小板释放趋化蛋白，介导中性粒细胞及单核细胞向创面迁移与黏附，并分泌血小板衍生生长因子、转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，TGFβ）等促愈因子；（3）增殖期：炎症消退伴随巨噬细胞表型由促炎型（M1）向抗炎/修复型（M2）转换，促进基质细胞增殖、新生血管形成及肉芽组织构建。同时表皮角质细胞自创缘迁移，实现创面再上皮化；（4）重塑期：细胞外基质重构与瘢痕组织成熟。（二）DFU发病机制DFU的病理机制与高血糖诱发的全身性并发症密切相关，其核心在于周围神经病变与微血管病变的双重作用［7］，前者导致保护性感觉丧失，后者引发肢体血流灌注不足。当神经缺血性损伤与肢体反复机械性损伤叠加时，极易造成皮肤完整性破坏，形成迁延不愈的开放性创面。在糖尿病患者中，高血糖及其继发的神经缺血性改变显著改变创面微环境［8］：持续高糖状态导致基线促炎水平升高，表现为真皮层促炎细胞因子浓度异常、免疫细胞浸润增加及M1/M2巨噬细胞比例失衡。DFU的微环境具有高度复杂性，其特征表现为持续性高血糖、局部缺氧、过量渗出液蓄积、反复细菌感染、活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）异常累积、细胞因子与生长因子表达失调、蛋白酶活性失衡、慢性炎症反应、新生血管生成障碍及组织再生受阻等病理生理特征［9］。上述机制共同导致糖尿病创面呈现慢性炎症微环境持续存在、促炎/抗炎介质比例失衡、修复性生长因子表达受抑的特征性病理改变，最终引发创面愈合停滞及感染易感性增加［10］。各种因素协同作用，导致伤口愈合的4个阶段中1个或多个环节被显著延长，极大增加了临床治疗的难度。1.高血糖：高血糖是DFU微环境的核心特征。局部葡萄糖浓度升高不仅通过诱导细胞损伤和血管病变直接阻碍愈合，还通过以下机制加剧病理进程。（1）晚期糖基化终产物（advancedglycationendproduct，AGE）的累积［11］：AGE可直接激活免疫细胞，促使ROS过量生成，破坏氧化还原稳态，加重代谢紊乱。同时，AGE抑制巨噬细胞由M1型向M2型的极化转换，导致M1型巨噬细胞持续浸润，引发过度炎症反应和组织修复障碍［12］；（2）血管功能受损［13］：高血糖导致血管收缩及基底膜增厚，降低局部血流量，进一步限制氧气与营养物质的输送，形成恶性循环；（3）细菌感染风险：高血糖环境为病原微生物提供丰富营养底物，显著增加伤口反复感染的风险。因此，血糖控制是DFU临床管理的首要策略。2.伤口pH值动态失衡：正常皮肤表面呈弱酸性（pH4.0~6.0），可抑制微生物定植［14］。然而，DFU早期因深层组织暴露呈现碱性微环境（pH7.4），研究表明，碱性环境促进细菌增殖并抑制蛋白酶活性［15］。3.局部缺氧：氧气是细胞代谢、抗菌防御及组织再生的必需因子。DFU中血管病变及新生血管不足导致严重缺氧，进而削弱免疫应答、加剧感染及炎症［2］。虽可通过提高血氧浓度促进愈合并降低截肢风险，但其高昂成本及操作复杂性限制了广泛应用。因此，设计可局部缓释氧气或改善微循环的功能性敷料具有重要临床价值。4.ROS失衡：生理水平的ROS可介导抗菌及促血管生成作用，但其过量积累则引发氧化应激，导致胶原降解、细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）破坏及干细胞功能抑制［16］。ROS通过激活核因子κB（nuclearfactorκB，NFκB）通路，上调白细胞介素（interleukin，IL）6、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）等促炎因子，形成慢性炎症反馈环路。调控ROS至生理水平是恢复微环境稳态的重要策略。5.基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）过度表达：MMP在ECM重塑中具有双重作用［17］：适度活性促进组织修复，而过度表达（如MMP2/MMP9）则降解生长因子、抑制肉芽组织形成，并增加感染风险。二、创面微环境pH值对创面愈合的影响1.pH在DFU愈合中的作用机制：近20年来，创面微环境pH在糖尿病创面愈合中的作用机制备受关注。足部皮肤因表皮细胞持续分泌有机酸而维持弱酸性环境（pH4.5~5.3）［18］。当皮肤屏障受损时，急性创面初始pH值升至7.4（与深层组织生理pH一致），但随着愈合进程逐渐恢复至生理酸性［4］；而糖尿病慢性创面则呈现持续性碱性偏移（pH>7.4），且碱性程度与病程进展呈正相关［11］。这种病理性pH升高的机制可能与以下因素相关［19］：（1）慢性炎症微环境导致间质液异常渗出；（2）细菌定植后分泌尿素酶、尿酸酶等代谢酶系，促使氨类碱性物质蓄积；（3）创面呈现pH值向心性分布特征，中心区域pH值显著高于邻近正常组织。2.pH对氧输送与血管再生的影响：创面氧供是组织修复的关键要素。糖尿病状态下微血管/大血管病变引发局部缺血，叠加异常的创面pH环境，共同加剧组织缺氧。其核心机制与“波尔效应”密切相关：在低pH值环境中，血红蛋白对氧的亲和力下降，促使氧合血红蛋白在组织中更易释放氧气［20］。研究显示，pH值每降低0.6单位可使氧合血红蛋白释放的氧气量额外增加50%［21］。因此，对于因血管病变而处于缺血状态的DFU创面，主动酸化微环境可模拟并增强“波尔效应”，成为一种重要的生理性代偿机制，改善局部氧供，打破缺氧恶性循环。高压氧治疗虽能通过提高血氧分压并抑制MMP9活性改善组织氧合，但其疗效可能部分受创面基础pH状态的影响［22］。一方面，高压氧治疗可能通过抑制炎症间接改善微环境pH；另一方面，创面酸化也可能增强高压氧治疗中输送的氧气在局部的释放效率，两者存在潜在的协同作用，但其具体关联机制仍需进一步研究阐明。3.pH对感染防御机制的调控：生理性创面酸化（pH<6.0）具有双重保护作用。（1）抑制微生物增殖，增强含碘/银敷料的抗菌效能［23］；（2）中和细菌代谢产物，如将毒性氨转化为无活性铵［20］。而糖尿病创面碱性环境（pH>7.4）可能是其感染率高达50%的重要诱因［15］。4.pH对免疫细胞功能的调控：巨噬细胞表型极化受pH值显著调控［24］。酸性微环境能够激活巨噬细胞表面的pH敏感型G蛋白偶联受体（Gproteincoupledreceptor，GPR），如GPR4、GPR65，通过环磷酸环腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）信号通路促进IL10、TGFβ等抗炎因子分泌，驱动巨噬细胞向修复的M2型极化［25］。相反，DFU的持续性碱性环境则会倾向诱导并维持促炎的M1型巨噬细胞极化，导致促炎因子持续释放，使创面陷入慢性炎症状态。5.pH对基质细胞生物学行为的影响：尽管成纤维细胞与角质形成细胞在pH7.5~8.5时增殖迁移活性最佳，但糖尿病创面碱性环境在促进基质细胞功能的同时，也因增加感染风险而抵消其修复效益［26］。值得注意的是，酸性环境可通过促进血管性血友病因子多聚化，增强血管新生能力［27］。6.pH对MMP活性的调节：MMP在ECM重塑中发挥“双重作用”［3］，适度的MMP活性是清除受损基质、为组织再生创造条件所必需的，而MMP过度表达则导致生长因子降解和组织修复失败。创面pH是调控MMP活性的关键开关。糖尿病创面高pH值显著激活MMP2/9、弹性蛋白酶等蛋白水解酶系，加速ECM降解。研究表明，MMP2和MMP9的最适活性pH值通常在7.5~8.0之间［17］，这正是慢性DFU常见的碱性范围。反之，将创面pH值调控至弱酸性范围（如6.0~7.0）可有效抑制这些酶的过度活化，但仍保留其必要的生理性功能，从而为维持ECM稳态提供有利条件（图1）。三、调节pH值促进DFU创面愈合1.创面酸化治疗的实验与临床研究证据：现有研究在酸化治疗对创面愈合的促进作用方面存在一定共识，但不同研究间疗效差异及机制也存在争议。Sim团队［14］研究发现，酸性缓冲液（pH4.0~6.0）可促进角质形成细胞和成纤维细胞的增殖与迁移。基于此，其在非糖尿病小鼠模型中系统比较了不同pH值（4vs6）与酸类型（柠檬酸vs磷酸）的作用，结果显示，pH=4的柠檬酸组DFU小鼠7d溃疡愈合率（85.5%）显著高于同pH值磷酸组（65.0%），提示除pH外，酸的缓冲能力亦可能影响愈合进程。相同酸条件下，pH=4组在上皮再生、胶原沉积及创面闭合方面均优于pH=6组；而酸化频率（每日或隔日）对愈合速率无显著影响，提示存在效应饱和。然而，此类基础研究结果在临床转化中仍存在争议。例如，Agrawal等［28］报道对常规治疗无效的感染性糖尿病创面（25例）采用1%乙酸（pH=2.5）湿敷，21d时微生物培养全部转阴，64%患者在14d即实现病原体清除；Nagoba团队［29］应用柠檬酸软膏治疗WagnerⅠ~Ⅲ级DFU，足部溃疡的总体愈合率达92%，且未报道局部或系统毒性。Ragab和Kamal［30］的随机对照研究则显示，10%次氯酸（pH≈3.61）在病原清除、创面缩小、疼痛缓解等方面显著优于过氧化氢/聚维酮碘，提示不同酸性制剂及其抗菌机制可能带来疗效差异。综上，尽管多数研究支持适度酸化有利于创面修复，但主要矛盾集中于两点：一是“理想的治疗pH值”存在分歧。基础研究基于细胞活性，倾向于较温和的酸性环境（pH4.0~6.0）；而临床研究为快速控制感染，常使用强酸性制剂（pH2.5~3.5）并报道了良好疗效与安全性，两者结论存在冲突。二是“作用核心”尚不明确。疗效差异究竟主要归因于pH值本身，还是特定酸性物质（如柠檬酸的螯合作用、次氯酸的氧化作用）的独特药理活性。未来研究需在复杂的临床疾病模型中，系统比较不同pH值与酸类型的组合，以阐明其各自贡献并建立分阶段、个体化的治疗策略。2.pH动态调控型水凝胶敷料：水胶体敷料可通过其所含功能基团（如羧基、氨基）或响应性组分（如硫辛酸、金属离子）实现创面微环境的pH动态调节，其机制主要基于羧基/氨基的质子化与去质子化过程，从而在碱性至酸性pH范围内实现缓冲与调节功能［31］。Liu等［25］以透明质酸和聚6氨基己酸构建的水凝胶，通过pH值响应促进M1巨噬细胞向M2极化，抑制ROS并增强血管生成，在pH6.0~7.0区间实现动态调节，3d内创面的愈合率提升至69%（糖尿病对照组仅28%），14d接近完全闭合，且对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有显著抑制作用。同样，Liu等［31］利用壳聚糖硫辛酸体系，通过H₂O₂、葡萄糖与pH三重响应机制降低AGE积累，促进成纤维细胞增殖，5d内创面pH降至6.5（对照组>7.5），21d创面的愈合率达85%（对照组60%）。Cui等［4］开发的聚丙烯酸基（负载Mg²⁺）与羧甲基壳聚糖基协同作用的水凝胶，通过羧基/氨基网络实现中性酸性中性pH调节（pH≈6.5），促进M2巨噬细胞极化，加速血管生成与ECM重塑，12d创面的愈合率93%（对照组68%），并诱导脂肪层再生以保护表皮完整性。Li等［32］将甘精胰岛素掺入由N壳聚糖和己二酸二酰肼组成的水凝胶中，实现长达14d的持续释放和pH值响应性：当pH值从7.4降至6.5时，胰岛素加速释放，缩短了糖尿病大鼠创面炎症期，加速了伤口愈合，改善了周围神经病变。上述研究表明，水胶体敷料通过pH值响应机制在DFU复杂微环境中实现动态调节与多重修复功能，展现出良好的临床转化潜力。然而，领域内仍存在核心争议：一是关于糖尿病创面理想pH调节模式与目标值的分歧；二是不同材料体系（如透明质酸、壳聚糖、聚丙烯酸基）在响应灵敏度、生物相容性及长期安全性上的比较尚未有定论。未来的研究应致力于开展不同pH值响应策略与材料体系的直接对比试验，并结合临床创面的异质性（如感染程度、缺血状态）进行分层研究，以明确各类方案的适应证，并探索多机制协同的智能响应系统。3.pH动态响应型智能递药系统：伤口微环境pH值可作为智能药物递送系统的精准调控开关。基于pH响应型载体的药物控释系统，其释放动力学主要依赖于水凝胶基质的结构重构机制［33］，包括三维网络溶胀、材料降解及药物载体间的动态相互作用。在创面酸性微环境中，功能基团（如羧基或氨）的质子化作用可引发分子链静电排斥效应，促使水凝胶孔隙扩张从而加速药物扩散。而在碱性条件下，聚合物网络则可能发生链段解离或主链断裂，通过材料降解实现药物缓释。这种双向调控机制为时空精准给药提供了理想平台。当前研究已成功整合多种功能组分于此类智能敷料中，但不同系统的释放效率与药理协同效应仍存在明显差异。例如，合成抗菌肽通过静电吸附实现pH依赖的杀菌活性释放［34］；银纳米颗粒与壳聚糖复合物可响应微环境变化触发级联抗菌效应［35］；间充质干细胞外泌体搭载于温敏水凝胶中，能在创面pH正常化过程中启动组织修复程序［36］。然而，这些系统在抗菌持久性、局部刺激性以及释放动力学与内源性修复信号的匹配程度等方面仍需进一步验证。随着诊疗一体化理念的兴起，新一代生物电子敷料将柔性传感模块与响应式给药单元有机结合，为pH动态给药提供了新策略。典型代表包括集成pH传感器的导电水凝胶薄膜，能实时监测创面酸碱度并通过电化学刺激释放抗菌药物［37］；基于硅基微机电系统的智能贴片，利用二氧化硅氧化还原反应精准控制环丙沙星释放动力学［38］；仿生凝血酶肽修饰的电活性凝胶，可通过基质收缩排液机制递送促愈活性肽［39］。这些融合生物传感与精准治疗的前沿技术，标志着慢性伤口管理已迈入智能诊疗新纪元，但其在真实创面环境中的响应一致性、生物相容性与临床转化潜力仍需深入评估。四、总结与展望DFU的病理机制复杂，涉及代谢紊乱、神经病变、血管功能障碍及感染等多重因素。近年来，创面微环境的pH值作为关键调控因子之一逐渐成为研究热点。酸性环境通过多重机制促进创面愈合，但是需要强调的是，治疗性酸化的目标并非pH值越低越好，而是将慢性创面异常碱性的微环境（pH>7.4）纠正至生理性/弱酸性范围（通常在pH6.0~7.0之间）。此范围既能有效抑制MMP活性和病原菌增殖、促进M2巨噬细胞极化，又能避免过度酸化（如pH<5.5）可能引发的正常细胞功能抑制、组织刺激性及氧化应激风险。前文所述pH=4的优越效果是在特定实验模型和条件下观察到的高效酸化策略，其目的是快速逆转严重碱性环境，但将其直接应用于临床时需谨慎评估个体创面的耐受性。尽管调控创面pH为DFU治疗提供了极具潜力的新策略，但其从基础研究走向临床广泛应用仍面临诸多挑战。首先，治疗窗口的个体化界定是一大难题。目前研究多基于群体数据提出大致酸性范围（如pH6.0~7.0），但最佳pH值可能因患者代谢状态、创面感染菌谱、愈合阶段而异，亟需开发能实时、无创监测创面pH的技术以指导精准干预。其次，现有研究结论存在不一致性。例如，部分研究显示强酸性环境（pH≈4.0）在动物模型中能加速愈合，而另一些研究则警示过度酸化可能损伤细胞功能，这些矛盾突显了体内外模型差异以及短期效应与长期结局评估的重要性。当前大多数研究为小样本或临床前研究，缺乏大规模临床试验证实其有效性与安全性。此外，智能敷料的转化面临现实瓶颈，如材料的长期稳定性、大规模生产的成本效益以及监管批准所需的严格评估。未来研究应重点关注以下几个方向：（1）利用宏基因组学、蛋白组学等技术，深入解析“酸性pH微生物群宿主免疫”三者间的精准互作网络；（2）推动“诊疗一体化”智能敷料的研发，整合实时监测与反馈释药功能，实现动态个体化调控；（3）探索pH靶向治疗与其他先进疗法（如干细胞疗法、生长因子疗法）的协同效应；（4）开展设计严谨的多中心随机对照试验，明确酸化疗法在不同DFU人群中的疗效。解决上述问题，将推动DFU治疗从被动的清创换药，迈向主动调控微环境的精准医学新时代。参考文献[1]MaglianoDJ,BoykoEJ,IDFDiabetesAtlas10theditionscientificcommittee.IDFdiabetesatlas[Internet].10thed[EB/OL].[2025-05-01]./books/NBK581934/.[2]ZhuD,WeiW,ZhangJ,etal.MechanismofdamageofHIF-1signalinginchronicdiabeticfootulcersanditsrelatedtherapeuticperspectives[J].Heliyon,2024,10(3):e24656.DOI:10.1016/j.heliyon.2024.e24656.[3]TricouLP,Al-HawatML,CherifiK,etal.WoundpH-modulatingstrategiesfordiabeticwoundhealing[J].AdvWoundCare(NewRochelle),2024,13(9):446-462.DOI:10.1089/wound.2023.0129.[4]CuiT,YuJ,WangCF,etal.Micro-gelensemblesforacceleratedhealingofchronicwoundviapHregulation[J].AdvSci(Weinh),2022,9(22):e2201254.DOI:10.1002/advs.202201254.[5]NicuR,CiolacuDE,PetroviciAR,etal.3DMatricesforenhancedencapsulationandcontrolledreleaseofanti-inflammatorybioactivecompoundsinwoundhealing[J].IntJMolSci,2023,24(4):4213.DOI:10.3390/ijms24044213.[6]CaoJ,YuanP,WuB,etal.Advancesintheresearchandapplicationofsmart-responsivehydrogelsindiseasetreatment[J].Gels,2023,9(8):662.DOI:10.3390/gels9080662.[7]KocdorP,KayaS,ErdilM,etal.Vascularandneuroepithelialhistopathologyofthesacculeinhumanswithdiabetesmellitus[J].OtolNeurotol,2016,37(5):553-557.DOI:10.1097/MAO.0000000000001018.[8]XiongG,ChenQ,WangQ,etal.Multifacetedroleofnanocompositehydrogelsindiabeticwoundhealing:enhancedbiomedicalapplicationsanddetailedmolecularmechanisms[J].BiomaterSci,2024,12(24):6196-6223.DOI:10.1039/d4bm01088d.[9]MohsinF,JavaidS,TariqM,etal.Molecularimmunologicalmechanismsofimpairedwoundhealingindiabeticfootulcers(DFU),currenttherapeuticstrategiesandfuturedirections[J].IntImmunopharmacol,2024,139:112713.DOI:10.1016/imp.2024.112713.[10]KolimiP,NaralaS,NyavanandiD,etal.Innovativetreatmentstrategiestoacceleratewoundhealing:trajectoryandrecentadvancements[J].Cells,2022,11(15):2439.DOI:10.3390/cells11152439.[11]ChenY,WangX,TaoS,etal.Researchadvancesinsmartresponsive-hydrogeldressingswithpotentialclinicaldiabeticwoundhealingproperties[J].MilMedRes,2023,10(1):37.DOI:10.1186/s40779-023-00473-9.[12]ZhaoC,FengM,GluchmanM,etal.Acellularfishskingraftsinthetreatmentofdiabeticwounds:Advantagesandclinicaltranslation[J].JDiabetes,2024,16(5):e13554.DOI:10.1111/1753-0407.13554.[13]WeiJ,TianJ,TangC,etal.Theinfluenceofdifferenttypesofdiabetesonvascularcomplications[J].JDiabetesRes,2022,2022:3448618.DOI:10.1155/2022/3448618.[14]SimP,StrudwickXL,SongY,etal.InfluenceofacidicpHonwoundhealinginvivo:anovelperspectiveforwoundtreatment[J].IntJMolSci,2022,23(21):13655.DOI:10.3390/ijms232113655.[15]QuZ,WangY,DongY,etal.Intelligentelectrospinningnanofibrousmembranesformonitoringandpromotionofthewoundhealing[J].MaterTodayBio,2024,26:1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