巨噬细胞极化探讨中药治疗多囊卵巢综合征免疫机制研究进展2026

巨噬细胞极化探讨中药治疗多囊卵巢综合征免疫机制研究进展2026多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄女性常见的一种内分泌及代谢紊乱性疾病，全球患病率为10%~13%[1],影响全球约80%的无排卵性不孕症患者[2]。主要临床表现有月经稀发resistance,IR)、肥胖等，可增加不孕症、2型糖尿病和心血管疾病等远期并发症的发病风险[3],严重影响育龄女性的身心健康。研究表明， (chroniclow-gradeinflammation,CLGI)巨噬细胞作为先天免疫的核心，在全身炎症且巨噬细胞是卵巢组织中最丰富的免疫细胞，参与维持卵巢功能[5],研究表明，PCOS患者外周血和卵巢中M1巨噬细胞数量增加，使其处于CLGI状态[6]。在PCOS患者体内，CLGI特征主要表现为多器官或组织中炎性细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-18、肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)等水平升高等，能够促进IR和HA的发生发展[4]。黄荷凤院士团队的研究表明，PCOS存在的慢性炎症状态可增加心血管疾病的发病风险[7]。此外，临床研究显示，巨噬细胞可能通过激活氧化应激、诱导性炎症反应，在PCOS患者体内介导代谢紊乱的发病机制[8]。研究表明，巨噬细胞分泌的促炎细胞因子水平增加可以显著上调类固醇生成酶的表达，进一步促使卵泡膜细胞合成雄激素增加[9]。在针对雌性小鼠的转录组测序与流式细胞术分析中，研究发现M2型巨噬细胞活性升高可能促进卵巢衰老过程中纤维化的发展[10]。然而，关于巨噬细胞参与卵巢在中医古代典籍中，未见对PCOS做出具体病名描述，根据PCOS的典型临床表现，可以将其归类为“月经后期”“闭经”“肥胖”“消渴”“不孕”等疾病范畴，中医认为痰湿内蕴是导致PCOS发病的重要病机，具体可描述为：肝脾肾三脏功能失调，水液运化失常，冲任督三脉不利，能障碍[11]。其中脾为后天之本，“脾为之卫”的生理特点能够保证机体卫外防御功能正常运行。脾虚则痰湿内生，同时“脾失为卫”导致卫外防御功能减弱，这一现象与现代医学中巨噬细胞极化失衡状免疫防御功能失调具有高度相似性[12]。因此，本文总结关于巨噬细胞极化与中医药治疗PCOS的相关研究，探讨中医药治疗PCOS的内在机制，以求为进一步探索PCOS的发病机制研究提供理论依据，为PCOS织中的巨噬细胞来源于胚胎发育过程中的卵黄囊和胚胎造血干细胞[5],广泛分布于人体全身组织中。巨噬细胞具有高的核心调控者[13]。疫细胞，参与维持卵巢内环境稳态和功能[6],且在卵泡发生、排卵和黄体溶解等过程中发挥着重要作用[14]。研究表明，在卵泡发育和排卵过程中，巨噬细胞的参与呈现明显的阶段特康卵泡的卵泡膜内层，通过分泌生长因子和细胞锁卵泡中，巨噬细胞负责清除凋亡的颗粒细胞定；至排卵阶段，巨噬细胞向成熟卵泡膜层聚集，释放TNF-a、IL-1β等促炎因子，诱导局部细胞凋亡并激活蛋白酶母细胞排出[15]。此外，巨噬细胞还通过调控黄体发育、参与卵巢血管(2)巨噬细胞极化：巨噬细胞极化是指巨噬细胞在单一时间点的激活状态，但由于巨噬细胞的可塑性，它们的极化来自其他细胞、组织和病原体的多个信号的整合而改变[16],一般来说，巨噬细胞极化的表型可分为经典激活的M1型和替代激活的M2型，且两者是可逆的，M1巨噬细胞也被称为促炎巨噬细胞，可以分泌促炎性细胞因子，如TNF-a、IL-1β、IL-12、IL-23等[17],具有促炎、清除病锁、卵巢类固醇的生成，能够促进黄体生成及黄体溶解[18]。M2巨噬细胞也被称为抗炎巨噬细胞，分泌抗炎细胞因子和生长因子，如IL-10、黄体形成等排卵相关重要过程[18]。研究表明，与人类巨噬细胞M1/M2表型最常见的相关平衡是免疫反应中的辅助性T(Thelper,Th)细胞平衡失调则会诱发慢性炎症和疾病的发生[20],且目前研究表明，巨噬细胞极化失衡与包括IR和HA在内的多个PCOS临床特征的发病机制密切相关[21]。(1)巨噬细胞极化失衡与CLGI:当器官或组织遭受感染或损伤时，胞，随后，M1巨噬细胞逆转为M2巨噬细胞，分泌抗炎细胞因子来抑制炎症，促进组织修复重塑，然而，如果M1/M2巨噬细胞极化失衡，促炎并可能导致器官纤维化等疾病进展[22]。全身性CLGI和慢性卵巢组织炎是PCOS的典型病理特征，动物实验研究表明，在PCOS型动物外周血和卵巢组织中，M1巨噬细胞数量较M2增加，且M1巨噬细胞在窦卵泡和排卵前卵泡中的比例增加[6],临床病例对照研究表明，无论肥胖与否，CLGI是影响PCOS发生的独立危险因素[23]。全身性和局部CLGI会增加卵巢的氧化应激，并对PCOS患者的卵泡生成、胰岛功能以及雄激素稳态产生负面影响[24]。因此，巨噬细胞极化失衡可能是导致PCOS患者CLGI状态的关键机制，并促进PCOS患者IR、HA以及排卵功能障碍的发生发展，调控巨噬细胞极化平衡可能是改善PCOS患者CLGI的潜在靶点，然而相关具体分子机制仍需要进(2)巨噬细胞极化失衡与HA:既往研究表明，雄激素具有抗炎功能，可以抑制免疫细胞的活性，但是，雄激素的抗炎作用并不是绝对的[25]。研究表明，雄激素可增强IL-4诱导的肺泡巨噬细胞向M2型极化，而巨噬细胞特异性雄激素受体(androgenreceptor,AR)缺失则显著抑制M2型极化过程，其潜在机制可能与Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)的表达下调有关，然而，在不同组织来源的巨噬细胞或实验体系中存在不一致的结论：部分研究显示雄激素水平升高可能加剧炎症反应，雄激素是否促进炎症可能取决于其作用途径(经典/非经典AR信号通路),并受到局部微环境、雄激素浓度及AR表达水平等多种因素的调控[26]。用不明显[27]。既往临床研究显示，PCOS患者外周血炎症与肥胖和高雄激素状态均呈正相关[28]。2024年一项临床研究表明，PCOS患者的卵巢中存在高雄激素微环境，其卵泡液中M1/M2巨噬细胞比值显著升提示PCOS卵巢中的高雄激素可能与巨噬细胞向M1表型的极化及促炎状态的改变有关[29]。然而，目前关于雄激素与PCOS炎症反应关联性的研究结论尚存分歧，HA影响PCOS患者炎症状态的(3)巨噬细胞极化失衡与IR:2007年Lumeng等[30]研究首次约有60%的PCOS患者会出现超重或肥胖，体质量增加这一现象通常在PCOS临床表现出现之前[31],且IR在超重或肥胖PCOS患者的发生率高达95%[32],此外，研究表明，非肥胖型PCOS女性IR的发生率及体内脂肪含量均高于正常女性[33]。研究表明，PCOS患者体内肠道菌群失调可能导致脂多糖从革兰氏阴性菌进入内毒素血症，进而激活巨噬细胞极化并破坏胰岛素受体的功能，导致IR的发生[34]。因此，无论肥胖与否，PCOS患者体内脂肪组织含量均有增加趋势，且存在肠道菌群稳态失调现象，进而导致巨噬细胞极化失衡，促进IR的发生发展，然而缺乏具体分子机制研究，深入探究巨噬细胞极化与PCOS患者IR的具体分子机制具有重要科学价值。(4)巨噬细胞极化失衡与排卵功能障碍：研究表明，在PCOS患者体内存在全身性慢性低度炎症状态，特征是巨噬细胞极化表型从M2型转变为M1型以及Th1/Th2失衡等，可能导致PCOS患者的卵子质量低下以及排卵功能障碍，此外，TGF-β1作为TGM2型巨噬细胞分泌，TGF-β1的生物学功能多样性导致其分泌紊乱可能等，进而导致排卵功能障碍[35]。研究表明，颗粒细胞来源的外泌体携带微小RNA-379-5p,可能通过抑制M2巨噬细胞极化，增加M1/M2能障碍的发生[36]。IL-4作为一种具有多种生理作用的抗炎细胞因子，子-kB(nuclearfactor-kappa(inhibitorofkappaB,IkB)信号通路，促进M1巨噬细胞转化为M2,从而减轻PCOS样细胞的凋亡，改善PCOS排卵功能障碍，抑制PCOS的发生发展[37]。因此，PCOS患者体内巨噬细胞极化稳态失衡 (表现为M1/M2比率升高),可能通过miRNA表观调控、TGF-β或NF-KB/IKB相关信号通路功能异常等分子机制，介导巨噬细胞极化失衡键分子机制，不仅有助于阐明其免疫代谢紊乱的古代医家典籍中未对PCOS做出具体病名描述，中医根据临床症状将PCOS归属于“月经偏少”“闭经”“不孕” [38]。传统中医理论认为，“肥人多痰湿”,因过食肥甘厚味易阻滞中IR作为PCOS的核心病理机制，常伴随肥胖的发生，并引发糖脂代谢紊乱及CLGI,形成“代谢-炎症”交互紊乱的病理特征[39],这一现代医异性、慢性、持续性、低度炎症状态，参与PCOS、肥胖等多种性病理进程，这与痰湿证“黏腻重浊”的特点高度相似[40]。《诸病源子的功能多样性与中医理论中“痰”的致病根据最新《PCOS中西医结合诊治指南》,治疗总则为生活方式指导及干预、重视基础治疗以及推荐中西医结合个体的中药处方包括右归丸、苍附导痰汤、左归丸、逍遥散等[42],现代医细胞极化平衡，从而调控机体免疫平衡状态，对疗PCOS相关的单味中药研究包括射干、高丽床应用中发挥清热解毒、祛痰消肿等功效，研究表可以通过包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phoPI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)在内的多种信号通路细胞浸润减少、M2巨噬细胞浸润增加[43]。中药人参的功效主要为大补元气、健脾益气、生津止渴等，现代医学对有多种药理活性，在PCOS相关动物实验研究IL-1β、IL-6和诱导型一氧化氮合酶的路，进而抑制M1巨噬细胞并促进M2巨噬细胞极化，发挥抗炎和抗氧化作用[44]。银杏叶的临床功效主要表现为活血化瘀、化浊降脂、通络止痛、敛肺平喘，现代药理学研究发现其具有抗炎物可以在卵巢、脂肪组织、肝脏等部位发挥明减少M1巨噬细胞浸润，降低促炎因子的表达，并增加M2巨噬细胞的浸但具体机制尚需进一步研究[45]。2.中药复方影响巨噬细胞极化：如表2所示，苍附导痰汤作为治疗PCOS的经典复方，功效为健脾燥湿化痰，临床研究显著改善PCOS患者卵泡发育质量，提高胚胎发育潜能[11]。Wang等[46]针对雌性PCOS型SD大鼠开展的动物实验研究显示，苍附导Bax)/B细胞淋巴瘤-2(B-celllymphoma2,Bcl-2)信号通路，下调促炎因子水平，抑制M1巨噬细胞极化，恢复M1/M2巨噬细胞稳态，降低炎症反应，改善IR以及促进卵泡发育。此外，临床研究表明，苍附导痰汤可能通过抑制TLR4/NF-KB信号通路调控M1/M2巨噬细胞极化状态，进而减轻肥胖PCOS体内炎症，并改善其子宫内膜容受性[47]。和气散功效为醒脾祛湿化痰，治疗痰湿型PCOS疗效显著,现代药理研究表明，该方能够改善PCOS大鼠血糖和血脂代谢、IR并改善卵巢功能，具体机制可能通过抑制磷酸化NF-KB表达，减少炎症因子IL-6、TNF-a小鼠的肠道菌群丰度发挥治疗作用[48]。补肾活血化痰方是治疗肾虚血瘀痰阻型PCOS患者的常用复方，临床疗效显著[49],现代药理学研等，可能通过调节NF-KB、蛋白酪氨酸激酶(Januskinase,JAK)/信号转导和转录激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)以及TLR等信号通路降低炎性细胞因子IL-8、IL-16、IL-18