天然药物化学概述

邹冈院士在国际上率先发觉吗啡在人脑内镇痛作用部位，这一成就被国际学术界誉为吗啡作用机理研究里程碑。

天然药物化学概述第1页该药是从我国特有植物千层塔中提取一个生物碱，其治疗和安全性均好于上世纪90年代以来，在美国上市抗老年痴呆药品，受到国际上高度重视。抗早老性痴呆药品石杉碱甲天然药物化学概述第2页我国第一个被国际公认首创新药——抗疟药蒿甲醚，被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾和脑型疟疾首选药品，1995年列入世界药典，现已出口到全球几十个国家。黄花蒿

天然药物化学概述第3页治疗冠心病、心绞痛当代中药——丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐，于年5月25日经国家SFDA同意获取新药证书和生产批文。

丹参天然药物化学概述第4页第一章总论一、天然药品化学内涵（一）定义（二）主要内容（三）相关概念（四）相关术语（五）相关课程（六）天然药品化学在药学专业中作用与地位二、天然药化研究对象及其任务（一）主要研究对象（二）主要研究任务三、天然药化发展简史（一）国际发展史（二）国内发展史四、天然药化研究发展趋势（一）化学结构研究发展（二）研究领域重大转变（三）组织培养（四）重视结构改造和仿生合成五、《天然药品化学》学习方法第一节绪论天然药物化学概述第5页一、天然药品化学内涵（一）定义

天然药品化学是利用当代科学理论与方法研究天然药品中化学成份一门学科。

化学理论和方法——

化学理论是基础

物理学方法——

有机化合物波谱学天然药物化学概述第6页

（二）主要内容主要化学成份类型研究二次代谢产物结构特征理化性质提取分离结构测定生物合成天然药物化学概述第7页1.中草药成份化学（ChemistryofConstituentsofChineseTraditionalandHerbalDrugs）中草药中药（三级标准收载）草药（地方、民间习用）植物药动物药矿物药海洋生物微生物天然药品（三）相关概念天然药物化学概述第8页植物化学与农、工、林、牧相关（国计民生）与医药相关（生物活性成份）一次代谢产物二次代谢产物中草药成份化学天然药品化学植物药品化学植物生物化学2.植物化学（Phytochemistry）(三)相关联概念3.天然产物化学（ChemistryofNaturalProducts)(IUPAC)4.天然有机化学(ChemistryofNaturalOrganicCompounds)天然药物化学概述第9页

2.有效部位（ActiveExtracts）

指含有生物活性有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。

3.无效成份（AnactiveConstituents）指与有效成份共存其它成份

4.杂质

【注释：辩证了解上述术语相互关系。】小蘗碱（Berberine）(四)相关术语1.有效成份（ActiveConstituents）单体化合物：1）能用分子式和结构式表示

2）含有一定理化常数

3）含有生物活性天然药物化学概述第10页（五）相关课程

1.有机化学/无机化学

2.分析化学（有机分析/仪器分析）

3.生药学/药用植物学

4.有机化合物波谱分析

5.其它学科

【*注意：各门学科相关性】天然药物化学概述第11页

*据1981年统计，建国以来研制新药104种，其中来自植物、动物有效成份及改构共61种，占58.6%。可卡因(Cocaine)普鲁卡因(Procaine)（六）天然药品化学在药学专业中作用与地位1.寻找新药或活性先导化合物天然药物化学概述第12页

2.整理、发掘祖国医药学宝库生物活性成份或指标性成份——防病治病原理探索、新资源开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、真伪判别、质量控制

3.植物化学分类学研究利用植物亲缘相关性——改变传统形态分类方法

4.发展和丰富天然有机化学理论天然药物化学概述第13页二、天然药化研究对象及其任务（一）主要研究对象1.植物药2.民族药3.海洋生物4.微生物世界范围中国陕西藏、蒙、维药…….等约有1500余种曾毓麟主编：《中国民族药志》天然药物化学概述第14页

1.创新药品研究（包含先导化合物改构与全合成）

抗肿瘤药品心脑血管药品糖尿病药品爱滋病药品抗病毒药品老年性疾病药品免疫调整药品计划生育药品急性热病类药品

2.功效性食品用及相关产品

功效食品天然色素香料美容化粧品

3.中药当代化研究

1)中药资源开发利用及其品质评价研究（包含仿生）

2)复方中药活性物质及其作用机理研究

3)中药材规范化种植（GAP）研究

4)中药标准提取物及质量标准研究（二）主要研究任务天然药物化学概述第15页三、天然药化发展简史古代发达与文明发祥地尼罗河Nile底格里斯--幼发拉底河印度河Indus

Tigris--Euphrates黄河

YellowRiver天然药物化学概述第16页㈠

国际发展史1.天然药品化学建立与形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785苹果酸(苹果)1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷卢勒(Rouelle)1776尿酸(脲)天然药物化学概述第17页1803~1806吗啡(鸦片)德罗逊(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士宁碱1820咖啡因1820喹宁1828尼古丁1831阿托品1833乌头碱morphine天然药物化学概述第18页

2.天然有机合成化学建立与发展

1）“生命力”学说提出

2）有机化合物合成

2KOCN+(NH4)2SO4

K2SO4+2NH4OCNNH4OCN

H2N－CO－NH2氰酸钾硫酸铵氰酸铵

今后，德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促进了有机合成化学发展。天然药物化学概述第19页

3.天然药品化学兴衰

1）合成药品工业化生产制约了天然药品化学研究

二十世纪：三十年代

磺胺药(1935)、维生素问世

四十年代

盘尼西林使用

五十年代

形成了新药上市黄金时代

2）药害震惊全球Thalidomide西德1956年出售镇静药“反应停”－肽胺哌啶酮到1962年就引发数千例畸胎。天然药物化学概述第20页利血平(Reserpine)长春碱(Vinblastine)长春新碱(Vincristine)

3）大规模寻找天然活性物质天然药物化学概述第21页美登木碱(Maytansine)

天然药物化学概述第22页紫杉醇(Taxol)

天然药物化学概述第23页（二）国内发展史

1.古代“本草化学”实践经验和发觉阶段

1）冶金实践

古代“冶金术”、“炼丹术”、“点金术”创造了许多试验方法，开拓了化学研究路径。

宋应星著：《天工开物》记载有锌冶炼和氧化锌制备。

(1637年)

我国明确记载锌冶炼，其后经印度传至西欧。天然药物化学概述第24页李时珍(1518-1592)《本草纲目》记载：轻粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食盐(NaCl)配伍，经升华而得。这是一个伟大化学实践。6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2

K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl22）炼丹与无机合成药品实践世界上最早无机合成化学药品：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)天然药物化学概述第25页

3）炼丹术与升华药品实践发觉李时珍(1518-1592)《本草纲目》详细记载樟脑相关提炼和升华精制操作。洪遵(1176年)《经验方》“樟脑”始见于《经验方》，由马可波罗带到西方。明弘治(1505年)《本草品汇精要》有樟脑记载。欧洲18世纪

下半叶才提出樟脑纯品。

天然药物化学概述第26页

4）汞齐法技术实践

汞齐法曾用为冶金术。

“银”在《名医别录》中被列为中品，用作镇惊剂。

“银膏”是“用白锡和银铂及水合成之，凝硬如“银”，用于

“补牙齿缺落”。至今仍沿用于补牙。

李时珍(1518-1592)《本草纲目》记载着《唐本草》制银屑法：

“银铂以水银消之为泥，合硝石及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细”。天然药物化学概述第27页《神农本草经》：硝石列为上品，硫磺列为中品药。《本草纲目》：黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。5）黑火药配伍实践“黑火药”配方：主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者粉末混合物。

产生爆炸原因：

2KNO3

＋3C＋S

N2

+3CO2

+K2S＋1694卡

天然药物化学概述第28页商周(前256~前1766)酿酒业十分成盛行6）酶解、酸解、碱解及氧化制品实践《诗经》(前476～776年)记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖文字《齐民要术》(五世纪)用“百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经曲发酵制得没食子酸。天然药物化学概述第29页发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子酸鞣质资源生产没食子酸。

《更正日本药局方注释》(第六版)(1953年)

记载：“看药上长起长霜，药则已成矣”。《本草纲目》(1518-1592)

记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，经酶、酸、碱水解下制备青黛制备方法。《圣惠方》(932~992年)天然药物化学概述第30页

在“射网”制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑砂点子”；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状结晶。此种“砂糖样”物质，上箭最快，到身数步即死”。这种极毒砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。⒎提取分离纯化方法制取纯成份实践煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作。《本草纲目拾遗》(1765年)《本草纲目》(1518-1592)天然药物化学概述第31页

我国外藉院士、英国学者李约瑟在其巨著《中国科学技术史》中写道：

“当代人之所以更为优异，是因为他们发觉了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明整个发觉历程。”“在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus,1493~1541)将水银、锑、铋等矿物作药品(原来公认草药)时候，存在着很大争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。”“中国药品化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂时期。”

国外学者评价：天然药物化学概述第32页（二）国内发展史

1.近代天然药品化学引进和创建阶段

1)二十年代

麻黄碱、闹羊花、莽草、延胡索等。

2)三十年代

进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成份分离工作。天然药物化学概述第33页延胡索乙素粉防己碱R=CH3防己诺林碱R=OHORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH3COOCH3OCH3天然药物化学概述第34页3)四十年代

主要研究了常山抗疟有效成份，定出了常山生物碱分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。

天然药物化学概述第35页2.当代天然药品化学建立和发展阶段

1）特色天然化学药品如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。

2）改构药品如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。

3）合成药品如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。天然药物化学概述第36页天然药品化学家第一代（30-40年代）赵承嘏黄鸣龙庄长恭高怡生第二代（50-60年代）朱子清林启寿邢其毅梁晓天黄量姜达衢周维善王宪楷赵守训第三代（70-80年代）徐任生姚新生于德泉周俊孙南君陈耀祖贾忠健陈延庸张如意潘德济陈英杰闵知大第四代（80-90年代）陈仲良孙汉董吴厚民王锋鹏

……天然药物化学概述第37页四、天然药化研究发展趋势(一)化学结构研究

1.快速morphine发现确定结构人工合成证实Reserpine提取分离:1803-1806提出结构:1925合成证实:19521952-1956天然药物化学概述第38页2.微量生物碱

(Alkaloids)1803-19529509501952-1962110720571962-1972344355001972-1987450010000莲心碱(Liensinine)(一)化学结构研究3.准确经典化学方法当代波谱方法50年代IR60年代1H-NMR70年代13C-NMR80年代2D-NMRMSX-ray天然药物化学概述第39页四、天然药化研究发展趋势(二)研究重大转变病理模型动物模型离休气管分子水平酶水平血清药理粗总皂苷:天然4.1%

组织培养21%薯蓣皂苷元:天然1.5%

组织培养2.5%(四)重视结构改造和仿生合成1)处理植物活性成份含量偏少2)合理保护药用资源1.活性成份研究转向微量、水溶性、大分子成份2.由单纯化学转向生物活性成份研究3.由单味中药转向复方中药4.生物活性检测转向分子水平(三)组织培养天然药物化学概述第40页五、学习《天然药品化学》方法（一）基本骨架类型及其结构特征

1.基本骨架

2.

主要活性化合物（二）各类成份理化性质

1.共性

1)判别反应(1)沉淀反应

(2)显色反应

2)溶解性

3)酸碱性

2.特征（三）各类成份提取分离方法

1.利用不一样溶解度

2.利用不一样酸碱性

3.利用层析分离法（四）各类成份结构测定方法

1.各类成份主要化学反应

2.主要成份波谱特征理论和实践并重尤其注意天然药物化学概述第41页第二节提取分离方法一、概述

(一)中草药化学成份组成特点(二)提取分离前文件调研二、中草药有效成份提取

(一)惯用提取方法(二)溶剂提取法三、中草药有效成份分离与精制

(一)依据物质溶解度差异进行分离

(二)依据物质分配系数差异进行分离

(三)依据物质吸附能力差异进行分离

(四)依据物质分子大小差异进行分离

(五)依据物质解离程度差异进行分离四、提取与分离中草药有效成份注意点

(一)光照影响

(二)酸碱影响

(三)温度影响

(四)溶剂影响

(五)层析影响天然药物化学概述第42页一、概述(一)中草药化学成份组成特点

1.同种植物含有各种结构类型化学成份苦参2.总成份含量少而种类多长春花黄酮类生物碱贝母生物碱萜类甾醇类3.有效成份含量低总生物碱含量1/千分离生物碱单体68种长春碱

3/万长春新碱3/百万美登碱

2/千万天然药物化学概述第43页一、概述(二)提取分离前文件调研

1.立题着眼点

1)为何要立题

2)怎样做

2.了解前人研究工作

1)做过研究没有?2)研究深度和广度

3.原植物判定

1)原植物拉丁学名

2)采集地点和时间

3)药及部位

4)民间药用情况天然药物化学概述第44页二、中草药有效成份提取(一)惯用提取方法溶剂法、蒸馏法、升华法、压榨法压榨法溶剂法蒸馏法原理：与水蒸气产生共沸点范围：挥发油升华法原理：相同者相溶范围：全部化学成份原理：遇热挥发，遇冷凝固范围：游离蒽醌原理：机械挤压范围：新鲜药材、种籽植物油天然药物化学概述第45页(二)溶剂提取法溶剂溶点介电常数(20oC)溶解度溶剂/水%水/溶剂%石油醚环己烷30-12080.71.892.02苯乙醚氯仿醋酸乙酯正丁醇803561771182.294.344.816.0217.80.1756.040.8156.077.450.0631.4650.0722.9820.5丙酮乙醇甲醇水56786510020.724.332.680.4任意混合石油醚>环己烷>苯>氯仿>乙醚>乙酸乙酯>丙酮>乙醇>甲醇>水1.惯用溶剂性质天然药物化学概述第46页2.天然药品各类成份极性与提取溶剂关系

植物成份极性强弱植物成份结构类型适于提取溶剂亲脂性强叶绿素、脂肪油、挥发油石油醚亲脂性较强游离生物碱、苷元、甾类、萜类、一些有机酸乙醚、氯仿中等极性中偏小一些苷类(如强心苷等)氯仿-乙醚(2:1)中等一些苷类(如黄酮苷类)乙酸乙酯中偏大一些苷类(如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇亲水性较强极性大苷、糖类、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇亲水性强蛋白质、粘液汁、糖类、氨基酸、无机盐、苷类水溶剂提取法

天然药物化学概述第47页溶剂提取法3.选择溶剂注意点

1)对有效成份溶解度大,对杂质溶解度小

2)不与化学成份起化学改变

3)经济、易得、使用安全4.常见溶剂提取工艺

1)浸渍法

2)渗滤法

3)煎煮法

4)热回流提取法影响提取效率因素1)原料粉碎度

2)提取时间

3)提取温度

4)设备条件天然药物化学概述第48页三、中草药有效成份分离与精制(一)依据物质溶解度差异进行分离

1.原理:相同者相溶

2.方法:

1)重结晶法利用温度差异对样品溶解度不一样到达分离

2)混合溶剂法H2O-EtOH、EtOH–H2O、EtOH-Et2O

粗组份少许易溶样品溶剂样品溶液滴加难溶样品溶剂放置结晶3)pH调整法4)沉淀法样品酸水液无机酸盐H2OH2S有机酸盐重金属硫化物有机酸有机溶剂萃取有机溶剂萃取生物碱天然药物化学概述第49页(二)依据物质分配系数不一样进行分离1.原理:利用物质在两种互不相溶溶剂中分配系数不同到达分离

2)分离因子（b值）与分离难易关系K=CU/CLb=KA/KBK值与萃取次数成反比，即K值越大，萃取次数越少，反之越多b值越大，越易分离；b1时，无法分离1)分配系数（K值）与萃取次数关系天然药物化学概述第50页B.Ka

与pKa

表示酸碱性化合物酸碱性强弱,而pH值改变则可改改变合存在状态。(二)依据物质分配系数不一样进行分离3)酸碱度（pH值）对分配比影响A.游离型与解离型1.原理:物质原因KapKapH<3pH>12亲脂溶剂亲水溶剂酸性物质越大越小游离型解离型游离型化合物分配比大解离型化合物分配比大碱性物质越小越大解离型游离型天然药物化学概述第51页(三)依据物质吸附能力差异进行分离1.吸附层析种类2.物理吸附

1）基本规律：“相同者易于吸附”

2）基本特点：无选择性、可逆吸附、快速

3）基本原理：吸附与解吸附往复循环

4）

三要素—吸附剂、溶质(被分离物)、溶剂物理吸附化学吸附半化学吸附

固—液吸附吸附再吸附解吸再解吸直至分离吸附剂溶质溶剂强弱强强中弱弱中中极性吸附剂吸附剂吸附力一定时，溶质极性越强，洗脱剂极性也应越强。非极性吸附剂吸附剂吸附力一定时，溶质极性越强，洗脱剂极性越弱。天然药物化学概述第52页2.物理吸附

5）极性强弱判断(与功效基种类、数目多少和排列方式相关)(1)亲水性基团与极性成正比，亲脂性基团与极性成反比；

(2)游离型化合物极性弱、具亲脂性，解离型化合物极性强、具亲水性；

6）溶剂极性—依据介电常数来决定3.化学吸附

1）基本特点：有选择性、不可逆吸附

2）基本原理：产生化学反应

(1)酸性物质与Al2O3发生化学反应

(2)碱性物质与硅胶发生化学反应

(3)Al2O3轻易发生结构异构化

3）应尽可能防止4.半化学吸附全自动程序升温化学吸附仪

1）基本特点：介于物理吸附和化学吸附之间

2）基本原理：以氢键形式产生吸附(三)依据物质吸附能力差异进行分离天然药物化学概述第53页(三)依据物质吸附能力差异进行分离聚酰胺吸附层析原理聚酰胺吸附层析原理天然药物化学概述第54页(三)依据物质分子大小差异进行分离1.基本原理利用分子筛原理分离物质分子筛层析(molecularsievefiltrationchromatography)

排阻层析(exclusionchromatography)

凝胶过滤层析(gelfiltrationchromatography)2.三要素载体(葡聚糖凝胶)、溶质(被分离物)、洗脱剂3.分离物质范围糖苷类成份天然药物化学概述第55页(三)依据物质解离程度差异进行分离1.基本原理利用酸、碱化合物在解离状态时与阴、阳离子树脂产生离子交换原理到达分离方法。2.三要素固定相(离子交换树脂)、溶质(被分离物)、洗脱剂3.分离物质范围酸、碱类化合物天然药物化学概述第56页分配层析小结分配层析吸附层析排阻层析离子交换层析

原理分配系数差异极性差异分子大小差异解离度差异要素溶质溶解度极性分子量酸碱性溶剂固定相/流动相(互不相溶液体;恒定不变)依溶质和吸附剂极性而变;可变,由小到大恒定(洗脱剂)恒定(氨基酸pH可变)(流动/交换)载体√√吸附剂√(活性)*化学吸附固定相√(阴、阳树脂)相关原因K值、b因子pH值极性（活性）氢键（聚酰胺）交联度（分子大小）交联度（交换当量）应用CC、TLC、PC、HPLCCC、TLCHPLCCCCC天然药物化学概述第57页四、提取与分离中草药有效成份注意点(一)光照影响天然药物化学概述第58页1.酸影响

1)四、提取与分离中草药有效成份注意点(二)酸碱影响2)2.碱影响天然药物化学概述第59页(三)温度影响

高温、高热会引发化合物氧化、聚合、树脂化等结构改变，颜色加深。四、提取与分离中草药有效成份注意点(四)溶剂影响天然药物化学概述第60页(五)