Graves病免疫治疗的研究进展总结2026

Graves病免疫治疗的研究进展总结2026素受体(thyroidstimulating外肌和眼眶脂肪肿胀和胫前黏液性水肿[2].2015—2017年甲状腺疾病、andDiabetes:aNationa病率为0.53%,患病高峰在30~60岁[3]。GD甲亢常见的临床表现包是源于自身抗原(TSHR)失去免疫耐受引起的。首先抗原呈递细胞等[7]的研究纳入了20例GD患者，10例患者接受甲巯咪唑(methimazole,MMI)联合RTX治疗，10例仅接受MMI单药治疗，联合666、743和904d仍未复发，而未应用RTX的患者中仅有1例在MMI治疗1年后仍保持甲状腺功能正常，但仍在随访第393天复发，所有未复发患者的初始TRAb水平均低于5IU/L,这项研究表明RTX治疗可诱导TRAb水平低的GD患者持续缓解。一项2期研究纳入了27例12~20合单剂500mgRTX治疗，在ATD停药1年后缓解率达48%[8],这远高于同年龄段GD患者单独应用ATD的缓解率[9]。2.破坏B淋巴细胞激活：活化的T淋巴细胞表面的CD154分子识别B启动适应性体液免疫反应所需的第2个信号。抗CD40单克隆抗体途径，导致B细胞激活信号减少[6]。Kahaly等[10]的初步研究中显示出Iscalimab治疗GD潜在的有效性，15例GD甲亢患者均显示TRAb么只有大约50%的患者有反应。Faustino等[11]从13例接受和mRNA水平与对Iscalimab的临床反应的相关性，发现了3种与型B(TCGGTAC)和单倍型C(TCAGTAC),单倍型B和C及较高的CD40BAFF浓度升高[12]。在GD小鼠模型中，BAFFR-能亢进中发挥作用[13]。Fabris等[14]发现甲状腺自身免疫性疾病患者的血清BAFF浓度略有升高，与桥本甲状腺炎(Hashimoto's方面与IVMP一样有效，在24周时90%的患者临床活动性评分(clinical治疗GD的新方法[16]。性自身抗体水平降低[17]。代表药物有Efgartigimod(ARGX-113)、Batoclimab是一种全人源抗FcRn单克隆抗体，在7例中重度甲状腺眼清IgG、TRAb降低64.8%和56.7%;虽然随机试验因血清胆固醇意外升高而终止，然而，在计划中的77例患者中有65例进行了Batoclimab疗效评估，与安慰剂组患者相比，TRAb显著减少[18,19]。目前关于GO的3期随机、安慰剂对照的为期24周试验(NCTO5524571和NCT05517421)和24周的开放标签扩展试验(NCT05517447)正在进行和Nipocalimab也可用于治疗重症肌无力[20,21,22,23],同时Efgartigimod和Rozanolixizumab也应用于免疫血小板减少症[24,1.TSHR调节剂：TRAb属于G蛋白偶联受体超家族，目前研究发现，而反向激动剂不仅抑制受体激动剂的激活，还的活性。其通过构象调节阻断结合位点，其基本原理是受体除了的功能[26,27]。小分子TSHR拮抗剂主要包括NIDDK/CEB-52、NCG00229600(ANTAG2)、Org-274179-0等[26,27]。Karstens等[28]研究发现SYD5115在大鼠FRTL-5细胞中拮抗M22诱导cAMP反应的能力，且SYD5115抑制M22诱导的体内游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)释放。Kahaly等[29]的研究显示SYD5115剂量依赖性地抑制M22诱导的TSHR活性，对Mc4CHO细胞的最大抑制率为antibody,TSAb)阳性血清的刺激作用，抑制GO眼眶成纤维细胞cAMP甲状腺癌的生长和转移活性[31]。27]。目前已有研究表明TRAb与TSHR富含亮氨酸的重复结构域等[32]研究证实了K1-70直接结合到TSHR的LRD的同一区域，从而1期试验中，纳入了18例ATD治疗后稳定的潜力。一项开放标签的1期试验中，12例GD患者接受为期18个月的甲状腺素结合抑制免疫球蛋白(thyrotropinbindinginhibitory含量[36]。Faßbender等[37]研究结果表明，新型肽可显著降低疗选择。(三)靶向TSHR的siRNA及细胞间黏附分子1(intercellular-cell区，特异性降解mRNA,使基因表达沉默[38]。ICAM-甲状腺细胞增殖，最终导致甲状腺肿[39]。Wang等[38]研究表明这两种新疗法显著改善了GD小鼠的体重减轻、血清甲状腺素(thyroxine,T4)水平、TSAb水平、甲状腺刺激阻断性抗体(thyroid-stimulatingblockingantibody,TSBAb)水平和甲状腺99mTcO4一摄取能力，并且与siRNA相比，ICAM-1单克隆抗体获益更为明显。郑薇等[40]研究表明靶向TSHR的siRNA及ICAM-1单克隆抗体均对GD模型小鼠有治疗作用，在控制心率方面siRNA效果更好，在升高TSH及降低TSAb方面ICAM-1单克隆抗体效果更好。上述研究均表明这两种新方法可以为(四)其他免疫治疗1.硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):AZA干扰嘌呤核酸细胞免疫和抗体反应[41]。一项系统综述和meta分析显示GD甲亢治疗中，免疫抑制剂可以作为ATD的辅助治疗，可显著降低GD的复发率[42]。一项随机对照研究纳入了270例中重度GD患者并分为3组，所有患者均接受卡比马唑45mg作为起始剂量，普萘洛尔40~120mg/d。第1组加用AZA1mg·kg-1·d-1,第2组加用AZA2mg·kg-1·d-1,第3组(对照组)仅接受卡比马唑和普萘洛尔，3组缓解率分别为87.5%、87.5%和33.4%(P=0.002)。并且由于在常规治疗中加入AZA可显著提高缓解率，从而降低总成本，AZA组的平均患者费用为14395.45埃及镑(相当于1744.9美元),而对照治疗组为29203.34埃及镑(相当于3539.8美元);与对照组相比，AZA组的增量成本效益比(incrementalcosteffectivenessratio,ICER)为27220.4埃及镑/缓解(相当于3299.39美元/缓解)[41]。这项研究表明AZA可能是一种新颖、和抑制炎症介质发挥抗炎特性[43,44]。目前MTX作为GO单一治疗用量，并减少不良事件的发生[45];其次，MTX单药治疗可有效减少在12~18个月时TRAb阴性率明显升高；此外，MTX联合MMI组与单了42例新发GD且血清硒浓度<120μg/L、血浆维生素D(vitaminD,VitD)浓度<30ng/mL,研究显示补充硒和VitD可疗效[49].Xu等[50]将103例新诊断的GD患者随机分为MMI治疗peroxidaseantibody,TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin的研究表明自身免疫性甲状腺疾病患者的血清25羟维生素D(25-hydroxyvitaminD,25OHD)水平较低，且血清25OHD浓度每增加5nmol/L,GD风险降低1.55倍。目前关于VitD和GD联系的研究纳入269例GD患者的前瞻性研究表明接受VitD治疗的GD患者，尤其是吸烟者，更有可能获得免疫缓解[55]。Sheriba等[56]的研究纳入明补充VitD并不能改变GD病程，反而增加了复发风险[57]。这项研没有影响[59].这3项研究均使用大剂量VitD(70μg/d)进行补充治疗，未针对VitD基线水平分组进行个体化治疗，未来需要更多的前瞻性研究来证实在不同VitD水平的GD患者中补充VitD是否对GD的发生和发展有益，以及VitD治疗的适当剂量、治疗时间和达到治疗效果所需的5.调节肠道菌群：人类肠道微生物组由1013~1014个细菌群落组成，是影响宿主健康以及疾病发生和进展的各种过程中的重要因素[60]。最近的研究阐明了GD患者存在明显的肠道微生物群失调，其特征是多样性降低和微生物谱偏斜[61,62]。目前的研究表明肠道微生物可能与宿主免疫细胞和细胞因子相互作用以调节甲状腺免疫功能[63]。此外，短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFAs)是肠道菌群发酵膳食纤维的主要产物，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。除了调节肠道功能外，SCFAs还对宿主代谢和免疫反应产生调节作用[64]。一项为期6个月的前瞻性研究表明，MMI单药治疗仅使FT3水平恢复且并未改变肠道微生物群，细菌乳酸乳球菌的丰度，同时降低了致病菌丰度，并且将FT3、TSH恢复到正常水平，此外，治疗结束时TRAb的