《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》

慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)一、前言慢性乙型肝炎（以下简称慢性乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，严重危害人类健康。本指南在《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》基础上，结合国内外最新研究进展和临床实践需求修订而成，旨在为临床医生提供科学、规范的慢性乙肝防治策略，提高我国慢性乙肝的防治水平，减少乙肝相关疾病的发生和死亡。二、流行病学全球约有2.96亿慢性HBV感染者，每年约有150万人死于HBV感染相关疾病，其中大部分为肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）。我国慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙肝患者约2000-3000万例。随着乙肝疫苗接种的普及，我国HBV感染率显著下降，5岁以下儿童HBsAg阳性率已降至1%以下，但存量慢性乙肝患者的管理和治疗仍面临严峻挑战。HBV的主要传播途径包括：母婴传播：曾是我国慢性HBV感染的主要传播途径，通过新生儿乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）接种，母婴传播率已降至1%以下；血液传播：包括输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃须刀和牙刷等，也可通过破损的皮肤黏膜传播；性接触传播：与HBV感染者发生无防护的性接触，尤其是有多个性伴侣者、男男同性恋者感染风险较高。日常工作和生活接触，如握手、拥抱、共同用餐、共用办公物品等不会传播HBV，蚊虫叮咬也不会传播HBV。三、自然史慢性HBV感染的自然史通常分为四个阶段，各阶段可相互转换，并非所有感染者都会经历全部阶段：（一）免疫耐受期多发生于婴幼儿时期，表现为HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA水平高（通常≥10^7IU/mL），肝功能ALT、AST持续正常，肝组织学无明显炎症坏死或纤维化。此阶段患者一般无需抗病毒治疗，但需定期随访。（二）免疫清除期患者免疫系统开始识别并清除HBV，表现为ALT、AST反复或持续升高，HBVDNA水平波动，HBeAg阳性，肝组织学有明显炎症坏死和（或）纤维化。此阶段是抗病毒治疗的关键时期，及时治疗可延缓疾病进展。（三）低（非）复制期多发生于免疫清除后，表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA水平低或检测不到，肝功能持续正常，肝组织学炎症坏死和纤维化较轻。此阶段患者病情相对稳定，但部分患者可能进入再活动期。（四）再活动期部分HBeAg阴性患者可出现HBVDNA再次升高，ALT、AST反复或持续升高，肝组织学炎症坏死加重，甚至进展为肝硬化或肝癌。此阶段需要及时启动抗病毒治疗。影响慢性HBV感染自然史的因素包括：感染年龄、性别、免疫状态、饮酒、合并HCV、HDV或HIV感染、肥胖及非酒精性脂肪性肝病等。四、预防（一）乙肝疫苗接种乙肝疫苗是预防HBV感染最有效的措施，接种对象主要包括：新生儿：所有新生儿应在出生后24小时内（最好在12小时内）接种首剂乙肝疫苗，接种部位为上臂三角肌，肌内注射。全程接种3剂，分别于0、1、6月龄接种。高危人群：包括医务人员、经常接触血液或体液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、免疫功能低下者、慢性乙肝患者的家庭成员、男男同性恋者、有多个性伴侣者、静脉注射毒品者等，未接种过乙肝疫苗或抗体滴度不足者应及时补种。其他人群：乙肝疫苗无禁忌证者均可接种，接种后1-2个月可检测抗-HBs滴度，若抗-HBs≥10mIU/mL则具有保护作用。（二）母婴阻断对于HBsAg阳性的孕妇，应在妊娠24-28周检测HBVDNA水平：若HBVDNA≥2×10^5IU/mL，应在妊娠24-28周开始口服一线抗病毒药物（替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）进行母婴阻断，产后1-3个月可停药，停药后可正常哺乳。新生儿应在出生后12小时内肌内注射HBIG（100-200IU），同时在不同部位接种首剂乙肝疫苗，按0、1、6月龄完成全程接种。（三）暴露后预防意外暴露于HBV感染者的血液或体液后，应立即进行以下处理：伤口处理：用肥皂水和流动水冲洗伤口15分钟以上，再用0.5%碘伏或75%乙醇消毒。检测与预防：立即检测HBsAg、抗-HBs和肝功能，若抗-HBs≥10mIU/mL则无需特殊处理；若抗-HBs<10mIU/mL或检测不到，应在24小时内肌内注射HBIG（200-400IU），并同时在不同部位接种首剂乙肝疫苗，后续按0、1、6月龄完成全程接种。（四）切断传播途径严格执行消毒隔离制度，对医疗器械、血液制品进行严格检测和消毒；避免不必要的输血和血制品；推广安全注射；对HBsAg阳性者的配偶、性伴侣及家庭成员进行乙肝筛查和疫苗接种；加强公共场所卫生管理等。五、诊断（一）临床诊断慢性乙型肝炎：HBsAg阳性持续6个月以上，或发病日期不明、HBsAg阳性超过6个月，伴有ALT反复或持续升高，或肝组织学有明显炎症坏死（G≥2）或纤维化（F≥2）。根据HBeAg状态分为HBeAg阳性慢性乙肝和HBeAg阴性慢性乙肝。乙型肝炎肝硬化：HBsAg阳性或既往有慢性HBV感染史，同时符合肝硬化的临床、影像学或组织学诊断标准。分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化，失代偿期肝硬化表现为腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症。重型乙型肝炎：起病急骤，黄疸迅速加深，凝血酶原活动度≤40%，伴有肝性脑病、腹水等严重并发症，病死率较高。隐匿性慢性HBV感染：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，可伴有抗-HBc和（或）抗-HBs阳性，部分患者血清学标志物均阴性。（二）实验室诊断1.HBV血清学标志物检测包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，俗称“乙肝两对半”：HBsAg：是HBV感染的标志，阳性提示体内存在HBV感染；抗-HBs：是保护性抗体，阳性提示对HBV有免疫力；HBeAg：阳性提示HBV复制活跃，传染性强；抗-HBe：阳性提示HBV复制减弱或停止，传染性降低，但部分患者仍有HBV复制；抗-HBc：分为IgM和IgG型，抗-HBcIgM阳性提示急性或近期HBV感染，抗-HBcIgG阳性提示既往或慢性HBV感染。2.HBVDNA定量检测是判断HBV复制水平、抗病毒治疗适应证及疗效的重要指标，常用检测方法为实时荧光定量PCR，检测下限通常为10-20IU/mL。3.肝功能检测包括ALT、AST、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白（Alb）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）等，反映肝细胞损伤、肝脏合成及解毒功能。ALT是反映肝细胞炎症坏死最常用的指标。4.肝纤维化相关检测包括血清学指标（如透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原）、无创肝纤维化评分（如APRI评分、FIB-4评分）及肝弹性成像。APRI评分=（AST/ULN）×100/血小板计数（×10^9/L），FIB-4评分=（年龄×AST）/（血小板计数×√ALT），肝弹性成像通过测量肝脏硬度值判断纤维化程度。（三）影像学检查包括腹部超声、CT、MRI等，可评估肝脏大小、形态、实质回声、门脉内径、脾脏大小等，用于肝硬化、肝癌的筛查和诊断。腹部超声是慢性乙肝患者常规随访的影像学检查方法，肝癌高危人群应每6个月进行一次腹部超声联合甲胎蛋白（AFP）检测。（四）肝组织学检查肝穿刺活检是诊断肝纤维化和肝硬化的金标准，可明确肝脏炎症坏死程度（G0-G4）和纤维化分期（F0-F4），对于ALT正常、HBVDNA水平高的患者，肝组织学检查可帮助判断是否需要抗病毒治疗。六、治疗（一）治疗目标慢性乙肝的治疗目标是：最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，改善生活质量和延长生存时间。对于适合的患者，应追求临床治愈（即停止治疗后持续HBsAg阴性或抗-HBs阳转、HBVDNA检测不到、肝功能正常，肝组织学病变改善）。（二）抗病毒治疗适应证符合以下条件之一的患者应考虑抗病毒治疗：ALT持续升高（≥2×ULN），HBVDNA阳性（HBeAg阳性患者≥10^5IU/mL，HBeAg阴性患者≥10^4IU/mL），排除其他原因引起的ALT升高（如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等）；肝组织学检查显示明显炎症坏死（G≥2）或纤维化（F≥2）；有肝硬化或HCC家族史的HBV感染者，即使ALT正常，若HBVDNA阳性也应考虑抗病毒治疗；已经出现肝硬化代偿期或失代偿期，或确诊为HCC的患者，无论ALT和HBVDNA水平如何，均应立即启动抗病毒治疗；HBsAg阳性的免疫功能低下者（如接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者），应在治疗前启动预防性抗病毒治疗。（三）抗病毒药物1.核苷（酸）类似物（NAs）是目前慢性乙肝抗病毒治疗的主要药物，具有口服方便、抑制病毒作用强、不良反应少等优点，一线推荐药物包括：恩替卡韦（ETV）：口服，0.5mg/次，每日1次，空腹服用（餐前或餐后2小时），耐药发生率极低；替诺福韦酯（TDF）：口服，300mg/次，每日1次，可空腹或随餐服用，对肾功能有一定影响，肾功能不全者需调整剂量；丙酚替诺福韦（TAF）：口服，25mg/次，每日1次，随餐服用，肾毒性和骨毒性较TDF显著降低，安全性更高。拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等药物因耐药发生率高，已不作为一线推荐药物，仅用于特殊情况或既往治疗失败的患者。2.干扰素α（IFNα）分为普通IFNα和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα，长效干扰素），具有抗病毒和免疫调节双重作用，适合年轻、无肝硬化、HBeAg阳性且HBsAg水平低的患者。普通IFNα：肌内注射或皮下注射，3-5MU/次，每周3次，疗程通常为48周；PEG-IFNα：皮下注射，180μg/次，每周1次，疗程通常为48周，部分患者可延长至72周。IFNα的不良反应较多，包括流感样症状（发热、乏力、头痛等）、骨髓抑制（白细胞、血小板减少）、精神异常（抑郁、焦虑等）、自身免疫性疾病（甲状腺疾病等）等，治疗期间需密切监测不良反应。（四）免疫调节治疗胸腺肽α1等免疫调节剂可增强机体免疫功能，部分患者联合抗病毒治疗可提高疗效，但单独使用免疫调节剂抑制HBV复制作用较弱，需与NAs或IFNα联合使用。（五）抗炎保肝治疗对于ALT、AST升高明显或胆红素升高的患者，可适当使用抗炎保肝药物，如甘草酸制剂、水飞蓟素类、双环醇、多烯磷脂酰胆碱等，以减轻肝细胞炎症坏死，但不能替代抗病毒治疗。（六）抗纤维化治疗对于肝纤维化或肝硬化患者，可使用抗纤维化药物，如扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等，这些药物可在一定程度上延缓肝纤维化进展，但需长期使用。（七）特殊人群治疗1.儿童患者12岁及以上儿童患者可使用ETV、TDF或PEG-IFNα治疗，剂量根据体重调整；2-11岁儿童患者可使用ETV或TDF治疗；1岁以下儿童患者一般不推荐抗病毒治疗，除非病情严重。2.孕妇患者妊娠期间如需抗病毒治疗，推荐使用TDF或TAF，这两种药物对胎儿安全性较高；分娩后可正常哺乳，无需因母乳喂养而停药。3.老年患者老年患者应优先选择安全性高的药物（如TAF），治疗期间需密切监测肾功能、骨密度等指标，根据病情调整治疗方案。4.合并其他疾病患者合并HCV、HDV或HIV感染的患者，应根据具体情况制定联合抗病毒治疗方案；合并肾功能不全的患者，应选择对肾功能影响小的药物（如ETV、TAF）；合并糖尿病、高血压的患者，需同时控制血糖、血压，避免使用影响血糖、血压的药物。（八）治疗应答评估抗病毒治疗期间需定期评估治疗应答，包括：病毒学应答：治疗24周时HBVDNA检测不到或较基线下降≥2log10IU/mL，治疗48周时HBVDNA检测不到；血清学应答：HBeAg阳性患者出现HBeAg阴转、抗-HBe阳转，部分患者出现HBsAg阴转、抗-HBs阳转；生化学应答：ALT、AST恢复正常；组织学应答：肝组织学炎症坏死和纤维化程度较治疗前改善。（九）治疗失败的管理若治疗期间出现病毒学突破（HBVDNA较最低值上升≥1log10IU/mL）或耐药，应及时进行HBV耐药基因检测，根据耐药位点更换为无交叉耐药的药物，如ETV耐药者可更换为TDF或TAF，TDF耐药者可更换为ETV或TAF。七、随访管理（一）抗病毒治疗期间的随访治疗前：检测HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA、肝功能、血常规、肾功能、血糖、甲胎蛋白（AFP）、腹部超声等，必要时行肝弹性成像或肝穿刺活检；治疗期间：每3个月检测HBVDNA、肝功能、AFP和腹部超声；每6个月检测HBeAg、抗-HBe；使用TDF或TAF治疗的患者，每6-12个月检测肾功能和骨密度；使用IFNα治疗的患者，每1-2周检测血常规，每2-4周检测肝功能、甲状腺功能等；达到停药标准后：巩固治疗足够时间（HBeAg阳性患者HBeAg阴转后需巩固治疗至少12个月，HBeAg阴性患者需巩固治疗至少3年），可考虑停药，停药后需密切随访。（二）停药后的随访停药后前3个月每月检测肝功能、HBVDNA、HBeAg、抗-HBe，以后每3个月检测一次，至少随访1年，若出现ALT升高或HBVDNA反弹，应及时重启抗病毒治疗。（三）肝硬化患者的随访代偿期肝硬化患者每3个月检测肝功能、HBVDNA、AFP和腹部超声，每6个月检测肝弹性成像；失代偿期肝硬化