中药药理毒理要求与问题

中药、天然药物药理毒理技术要求与问题

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一、概述二、技术要求与问题三、小结

主要内容药理

毒理2

一、概述

3

为药学研究提供生物学支持

为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要条件之一4

约70%毒性可预测30%毒性不可预（科学+多种动物）种属差异

主/客观原因参考性局限性临床风险依存科学的动物试验5

二、技术要求与问题

重点：1、5、6、7、8、9药理

毒理6大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点7关注技术评价的核心内容保证技术评价的基本试验结合药物的特点参考指南

基本原则权衡利弊降低研发的风险8

注册分类与技术要求主要常见问题9

<<药品注册管理办法>>20071.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。10

注册分类1

未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。

指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

药理:

药效、药代

毒理:

急毒、一般药理、长毒、三致11

注册分类1当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。12

主要失败的原因

重视创新药的研发风险有效性评价适应证针对性差：治疗/辅助/预防动物模型选择针对性不强选择阳性对照药未说明依据方法学文献依据不足或描述不清13失败的主要原因有效性14失败的主要原因有效性15

主要失败的原因

重视创新药的研究风险安全性评价

安全窗窄，难以保证临床安全

缺乏专业的利弊评价16失败的主要原因安全性17失败的主要原因安全性18

促凝血药

长毒：

中/高剂量：抽搐、呕吐流涎、软瘫

安全范围（2倍）评价：安全保证？-利弊权衡临床同类药

失败的主要原因安全性19

注册分类2

新发现的药材及其制剂。指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。

药理毒理同分类1（除外药代）20

注册分类3

新的中药材代用品

指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。

药理毒理要求同注册分类2

与被替代药材对比研究：药效

遗传毒性：无法定标准的须提供

单一组分：要求药代

21

新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。22

注册分类4

药材新的药用部位及其制剂。指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。

药理:

药效

毒理:

急毒、一般药理、长毒

遗传毒性23

注册分类5

未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。

24

注册分类5药理毒理试验要求25

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差

选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全

提交试验的周期不足262728293031

32

3334

注册分类6

未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂6.1中药复方制剂—应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、治疗证候或症状的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。《中药注册管理补充规定》有详细说明6.2天然药物复方制剂—应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂—包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

356(1)类药理毒理试验要求36

6(2)类药理毒理试验要求37

6(3)类药理毒理试验要求38

复方制剂长毒动物试验要求39

复方制剂长毒试验指南要求40

复方制剂的安全性评价41

注册分类的安全性试验42

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差

选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全

提交试验的周期不足43专利授权

处方

制剂

工艺

中药专利44

中药专利45

广撒网适应证/功能主治

规避

4647

治疗外感热证中药治宜根据不同证候-祛邪、清热…1、祛邪-抗病毒模型流感病毒…

①体内

②体外-复方制剂？2、清热–发热模型3、抗炎–急性炎症模型4、针对继发细菌感染？-风热型-痰黄稠、咽红肿抗菌试验-临床分离菌/祛痰/抗炎？

4849

忽视中医药理论基础

规避

50

牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷）、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。丹皮酚-牡丹皮主要活性成分研究显示：丹皮酚可影响脂质代谢、抑制动物在体子宫自发运动、抗菌消炎、抗惊厥、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗早孕、降血压、心肌细胞保护、降血糖、保肝等

为进一步开发提供了实验依据

中药分类65152

试验依据不充分

规避

53

偏方医院制剂经验方

抗炎镇痛+激素+利尿+中药

中药分类654

5556575859

6061

62

6364

忽视结果的利弊评价

规避

6566

改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

中药分类767

药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。第二部分改变给药途径的中药、天然药物注射剂

药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。中药分类768

可能的获益？-药物理化性质-生物利用度-安全性中药分类7立题依据69

与原给药途径的比较研究与同类注射剂的比较

-主要药效学-毒理试验-药代试验（注射剂/纯度高）中药分类7研究侧重

优势？70

7类药理毒理试验要求71

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差

选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全

提交试验的周期不足72关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2007]743号）

改变给药途径

要求与新的中药、天然药物注射剂相同。非临床药代动力学研究有效成份:全面研究其药代动力学参数多成份:探索药代动力学特征必要时研究主要成份之间的相互影响。非临床有效性研究

全面考察药理作用及其量效关系。

应增加口服或其他非注射途径进行对照73非临床安全性研究：必须在GLP实验室进行。辅料超过常规用量-非临床安全性未经SFDA按注射途径批准生产或进口辅料，应提供依据，必要时提供非临床安全性新的中药、天然药物注射剂，应进行一般药理、急毒、长毒、制剂安全性试验。如处方组成中含有首次用于注射给药途径的原料，还应提供遗传毒性、生殖毒性等，必要时提供致癌试验。急毒、长毒均用啮齿/非啮齿类两种动物……74

75

注射液改口服（7）药物性质：水不溶口服吸收：生物利用度低试验：未提供相关的动物试验未提供与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价

7677

7879

药效试验（7）-体内抗肿瘤作用未进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验-拟定适应证包括：肾病水肿，小便不利，但未进行相关试验-增效试验仅采用一个

剂量、一种瘤株的一次试验。剂量组、瘤株、试验次数均偏少-未进行口服给药与注射给药的对比研究，剂型

合理性？80

81828384益肾蠲痹丸（水泛丸）

去毒性药材加改工艺目的：提高安全性工艺：原全粉入药的有毒药材采用了超微粉碎长毒：未设计原药对照动物体重、AST和CK、及脏器系数改变-毒性改变？未设原品种对照，但病理报告及照片却出现了原品种的结果？85注射用醒脑静冻干粉（7）药效：未明确所用剂量是生药量、制剂量、还是未加辅料的提取物量

静脉途径与临床肌内途径不一致安全性方面一般药理学、急毒、长毒和制剂安全性试验均为静脉

未与口服给药途径进行比较，未提供药代动力学探索性研究资料，未根据临床给药途径进行安全性研究，未提供遗传毒、生殖毒性研究资料86

改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂

指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。

药理:

药效±

毒理:急毒±

长毒±

中药分类887

注册分类8

对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。88

关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知国食药监注[2007]743号改剂型的中药、天然药物注射剂改剂型后与原剂型相比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。

89成份占总固体>90%

过敏性溶血性刺激性

一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性刺激性

成份占总固体<90%

中药、天然药物注射剂基本技术要求申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体90%以上的有效成分90

8类药理毒理试验要求91

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差

选择动物模型针对性不强毒理试验

安全性试验项目不全

提交试验的周期不足92

《药品注册管理办法》附件1中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点93

中药注册管理补充规定

国食药监注[2008]3号

,1/08

第十条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。

（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料…

94

中药注册管理补充规定

（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究…95

中药注册管理补充规定

（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料…

考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确指标成分-PK

成分复杂的：药效比较毒性比较96

中药注册管理补充规定

第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。

97关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2007]743号）改剂型的中药、天然药物注射剂

改剂型与原剂型比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；

若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。

98

关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知

国食药监注[2008]287号

为做好过渡期品种集中审评工作，按照《过渡期品种集中审评工作方案》和公开、公平、公正的原则，依据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则，国家局组织制定了《中药工艺相关问题的处理原则》、《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》、《中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求》、《中药外用制剂相关问题的处理原则》和《中药质量控制研究相关问题的处理原则》。现予印发，自印发之日起执行。

二○○八年六月十二日一99

附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求

一、改剂型品种剂型选择的一般原则改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药安全性方面的风险；不会降低药品的有效性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求（一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。100

附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求

（二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。（三）由口服制剂改为含片的，可认为药物的吸收部位发生改变，应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。（四）略（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。101

三、关于几个特殊剂型的技术要求（一）口服凝胶剂

口服凝胶剂作为口服途径给药的新剂型，应提供充分的研究资料说明由其他剂型改为口服凝胶剂的合理性。由于口服凝胶剂采用高分子材料为基质，与原剂型相比，药物成分从基质中的释放行为可能发生明显改变，故应提供充分的研究资料，以说明改剂型品种与原剂型在安全性及有效性方面的一致。

（二）泡腾制剂

由其他剂型改为泡腾制剂的，应重点考察辅料对药物成分的影响。应根据药物所含成分的性质，考虑选择泡腾制剂的合理性。如含有酸碱性条件下不稳定的成分，不宜制成泡腾制剂。

102

三、关于几个特殊剂型的技术要求

口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。

1．用量：每次服用量以1片为宜，一般<2片

2．性状：口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性”…。

3．崩解时限：…4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间，应进行粘膜刺激性试验。

5．用法：放入口中，不需用水（或仅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并随唾液吞咽入胃。

103

附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则

中药外用制剂主要是指通过皮肤、粘膜、腔道等途径给药的中药制剂。与口服给药的中药制剂相比，中药外用制剂有其自身的特点。如制剂工艺较为特殊、辅料变化对药物的吸收利用影响较大、药物多发挥局部作用、对用药剂量的精确性要求相对较低、用药的安全性相对较大等。在相关药品的研究与评价中，需充分考虑到中药外用制剂的特点。

二、中药外用制剂安全性、有效性的一般原则

（一）处方中含有国务院《医疗用毒性药品管理办法》中颁布的28种毒性药材和法定标准记载为大（剧）毒药材的制剂，在仿制和减免临床试验的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。

104附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性和有效性方面的一致性。105附件4：

中药外用制剂相关问题的处理原则（五）改剂型的中药外用制剂，若所用辅料发生改变，一般应进行用药局部的刺激试验、过敏试验及药学方面等的研究，并且研究方法、研究结果应符合要求，以保证临床用药的安全性。在非临床研究符合要求的基础上，还需要进行临床试验。106

107108109110111

112

蟾酥氯化钠注射液（8）

小针剂改为大容量注射剂药效：与原剂型比较，抑瘤率相近，无优势和特点增效试验选择瘤种针对性不强未观察人移植瘤非临床安全性研究未设原剂型对照组小鼠LD50测定组数过少（3），误差大

-----------------------------------------------------

动靶器官无毒性反应剂量有效剂量

物

（mg/kg）（mg/kg）------------------------------------------------------------

大鼠心脏0.50.038-0.15

犬心脏0.050.038-0.15---------------------------------------------------------------113

通脉软胶囊（8）功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。原剂型：口服液采用大孔树脂等现代提取工艺，有较大改变对阻断大脑中动脉所致大鼠脑缺血试验未观察对脑组织生化指标以及脑血流量的影响。-补做治疗给药对脑缺血再灌注损伤的影响，注意指标的全面性及与原剂型进行对照急毒：出现动物死亡长毒：高剂量组动物体重明显降低，多个脏器系数出现改变，但未设立原剂型对照-是否与工艺改变有关？114

注册分类9仿制药

指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。

仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。

115

《药品注册管理办法》第七十四条

仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

第八十三条

已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。116

存在的主要问题

法规理解药效试验

针对适应证的研究基础差

选择动物模型针对性不强