h17细胞与肠道免疫

hi7细胞与肠道免疫

炎症性肠病（ibd）是一种慢性非特异性炎症疾病，包括肠内的病因和发病机制尚不清楚,

包括溃疡性胃炎（CS）和克罗恩病（cd）。目前认为环境、遗传、感染和免疫是导致IBD

的主要病因，机体的肠道黏膜免疫系统功能异常在IBD的发病机制中有重要作用，包括固

有免疫和适应性免疫。

肠道中大量淋巴细胞可维持肠道免疫稳态和控制肠道炎症反应，其中，肠道内CD4+T细胞

发挥了必不可少的调节作用，然而，肠道内CD4+T细胞的大量聚集也是IBD的特征。与

Thl和Th2不同,Thl7是一种新的CD4+T细胞亚型,正如肠道内的“边防警察”。人体肠

道内不仅栖息着至少400种细菌（包括大量益生菌），而且还存在大量食物抗原、益生菌

及食物抗原可激活的Thl7,引发炎症反应。在过度免疫反应中，机体可通过一曲机制来调

控肠道内Thl7的平衡。研究表明，肠道内共生菌对于调控T细胞和维持肠道内免疫稳态

有重要意义，同样，肠道为免疫系统特别是Thl7也可以调节肠道微生物菌群。

1il-33对thl7的影响

调控Thl7分化的细胞因子网络相当复杂,其中，TGF-6、IL-6、IL-21、IL-23等参与分

化过程，STAT3,RORyt>RORa等是与分化过程有关的转录因子。研究表明在IL-6唁号

诱导下，CD4+IL-17+T细胞可分泌IL-21,该细胞因子可与TGF-B、IL-6、ILTB共同诱

导其自身表达H「23R,从而提高Thl7在分化过程中对IL-23的反应，而IL-23还可进一

步上调IL-23R的表达，形成一个正反馈环路。研究表明IL-23并不参与Thl7最初的分化

过程，而是作用于已分化的Thl7,并起到稳定和维持Thl7特性的作用，所以IL-23R表达

上调以及与IL-23的结合逐渐促进CD4+R0R丫t+ILT7AH细胞的增殖、分化，最终形成成

熟的Thl7。

在小鼠体内存在一种分节丝状菌（segmentedfilamentousbacteria,SFB）,其可将未

完全分化成熟的Thl7吸引到回肠末端，所以正常情况下体内初始Thl7最初主要集中在回

肠。由肠道内共生菌刺激女生的血清淀粉样蛋白A和ATP激活肠道黏膜固有层中的单核吞

噬细胞，进一步促进Thl7分化，从而维持肠道内Thl7的数量。研究发现，微生物菌群是

诱导人体肠道内Thl7分化的关键因素，在此过程中，ILTB是控制Thl7分化的关键细胞

因子，而非IL-6。另外，体外实验发现与IL-1B诱导Thl7分化相比，在TGF-B1诱导下,

Thl7缺少致病性并产生更多的ILT0,所以,TGF-B1并不是Thl7分化所必需的，但影响

Thl7最终分化形成的类型。

2ccl20、il-20在肠道炎症反应中的作用

在肠道内各种环境因素的影响下，Thl7不仅分泌IL-1"、IL-17F,还分泌IL-21、IL-22、

TNF-a、IL-6等。如AhR（arylhydrocarbonreceptor）是HLH超家族PAS亚家族一类

配体启动型转录因子，肠道内存在大量AhR配体，AhR的激活在Thl7分泌IL-22的过程

中发挥重要作用。

当发生真菌或细菌等感染时，感染部位的Thl7数量将急剧增加。肠道内Th*及其所分泌

的ILT7A、IL-17F和IL-22在抵抗病原菌侵袭中发挥了重要作用，并且在肠道上皮细胞

中发现大量表达与IL-17A、IL-17F和IL-22有关的受体。因此，Thl7将免疫系统与肠道

组织紧密结合在一起，通过分泌ILT7等相关细胞因子集体动员、募集及活化炎性细胞如

中性粒细胞、巨噬细胞等；从而介导炎症细胞到局部浸润及组织损伤，诱导炎症反应。另

一方面,CCL20是B细胞、T细胞亚类和DCs表达的CCR6的唯一配体,CCL20可由肠道组

织表达产生，并能促进免疫细胞如Thl7在肠道内定位，具有抗菌和趋化作用。小鼠和人

体内的Thl7都能产生CCL20,同时也能表达CCR6,表明Thl7可通过旁分泌途径在炎症组

织中完成自我更新。组织中ILT7也能诱导CCL20的表达，表明CCL20在维持Thl7介导

的肠道炎症反应中有垂要作用。ILT7还可促进肠道上皮细胞表达防御素，从而形成阻止

病原体入侵的精密网络体系。

IL-22是ILTO细胞因子家族成员，其具有以下生物学特征：1)IL-22作用的靶细胞具有

限制性，主要作用丁•固有细胞，因为IL-22R只表达于固有细胞，如肠道上皮细胞和呼吸

道上皮细胞;2)IL-22在结肠和小肠中的表达情况并不相同。在结肠中，当炎症反应时，

才会出现IL-22的表达，然而，可以发现在正常情况下，小肠同样能表达IL-22;3)?hl7

CD4+T细胞、Th22CD4+T细胞、CD8+T细胞、TCRy6T细胞、DCs、NK细胞、淋巴组织诱

生细胞(lymphoidtissueinducer,LTi)以及先天淋巴细胞(innatelymphoidcells,

ILCs)都能产生IL-22,不同环境因素决定IL-22的细胞来源不同，比如小肠中IL-22主

要来自ILC22和Thl7,而结肠中IL-22可来自Thl7、NKT细胞、NK+LTi细胞、NK细胞、

DCs以及ILC22等;4)IL-22既能保护宿主防御病原菌的侵袭和修复组织，又有病理性损

伤作用，促进炎症反应，被称为“披着羊皮的狼”,如实验性肠炎模型中发现IL-22可改

善肠炎症状，但它又可导致银屑病的发生。另外，在不同的IBD模型中，IL-22所发挥的

作用也并不一致,比如在Thl介导的结肠炎(CD45RB模型)、Th2介导的结肠炎

(TCRaKO模型)中发挥保护作用，而在记忆T细胞介导的结肠炎中有致炎作用；5)IL-22

和与IBD密切相关的易感基因存在直接或间接联系,如与-23R、IL-10R2和信号传导和转

录活化因子3(signa]transducerandactivatoroftranscription3,STAT3)0

3thl7在id发病和治疗及研究中的作用

在多种自身免疫疾病及相应动物模型的血清及组织中均能检测到ILT7的高表达，且Thl7

与类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病等自身免疫性疾病均相关。大量临床和实验证明

Thl7与IBD存在密切联系：1)在临床研究中，Fujino等发现相对于正常人结肠黏膜或缺

血性结肠炎患者的结肠黏膜，CD、UC患者的炎性肠黏膜含有较高水平的Thl7及IL-17,

且活动期UC患者Thl7主要在肠黏膜固有层表达，活动期CD患者Thl7主要散布在煮膜层、

黏膜下层以及肌层;2)关于IL-23通路的全基因组关联研究(GWAS)证明IL-23R基因与

CD存在重要联系，其在宿主防御和器官特异性免疫中有重要作用；3)Kobayashi等研究发

现CD和UC患者体内结肠黏膜IL-23Pl9mRNA表达明显上调;4)将已分化的Thl7转给淋

巴细胞减少的小鼠，发现小鼠逐渐发展为结肠炎。

Thl7所产生的IL-22具有特异性，在解释一些IBD的动物模型中发挥了重要作用。而通过

研究IBD的发病机制及治疗方法，可发现IL-22在活动性CD患者的肠黏膜组织中高表达，

在UC中的表达稍低一些，另外肠道中的IL-22有许多积极的作用，如刺激肠成纤维细胞

产生炎症因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，增强TNF-a、IL-8和B防御素的表达，增

强炎症反应，乂可通过磷指酰肌醇3-激酶途径刺激肠上皮细胞的迁移，保护肠黏膜完整性。

所以，通过促进上皮细胞女生抗菌肽，刺激黏蛋白T分泌来加强黏膜屏障，且促进上皮细

胞和杯状细胞再生来应对IBD的发生。因此，通过以上这些特点的分析，可积极探索

22在IBD发病中的作用以及寻找有效的治疗方法，使之成为IBD新的治疗靶点。

Thl7可产生高水平的TNF-a,临床研究证明抗TNF-a在IBD病人中是一种较为有效的治

疗手段，除了英夫利西单抗，近几年也不断有新的抗TW-a药物出现，比如完全人源化

的抗TNF-a单克隆抗体Golimumab。但在使用TNF-a抑制剂时,必须密切关注病情变化,

把握停药的时机以及注意副作用的产生，如急性输液反应、胸痛、呼吸困难等。

4联合用药对肠道免疫调节作用

在肠道内，Thl7是一把“双刃剑”，可引起病理性损伤，而机体内存在多种机制调控

Thl7的平衡，避免或控制慢性炎症反应的发生。其中，机体在肠道内可抑制初始T细胞向

Thl7的分化。高质量浓度的TGF-B1和/或维甲酸(retinoidacid,RA)通过.上调调节性

T细胞(regulatoryTcell,Tregcells)相关的转录因子叉状头转录因子p3(fork­

headtranscriptionfactorP3,Foxp3)的表达,抑制Thl7特异性转录因子RORYt表

达，从而抑制Thl7分化。另外，IL-2也可协同TGF-B1诱导Foxp3表达，促进向Treg分

化，抑制向Th17分化。

研究表明IL-2、IL-4、IL-27和IFN-y分别通过STAT5、STAT6及STAT1抑制Thl7分化。

Laurence等发现，IL-2可使STAT5发生磷酸化并直接结合IL-17基因启动子，抑制二LT7

的表达，此外，IL-2还可使RORyt表达显著降低。IFN-Y和IL-27通过活化STAT1参与

对Thl7分化的抑制过程,STAT1一方面上调SOCS3(suppressorofcytokinesignaling

3)的表达减弱STAT3活性，另一方面抑制IL-6及TGF-B的活性从而抑制Thl7的分化。

另外，1L-27可通过与AhR结合，表达c-maf,进而诱导Tri细胞(typeIregukitoryT

cells)生成,抑制Thl7分化。

当存在胞外菌或病毒感染时，分化成熟的效应Thl7细胞聚集到感染部位并发挥作用。若

Thl7反应过于强烈，机体通过调节机制使Thl7从感染部位移向肠道其他部位，改变Thl7

的分布。成熟的效应Thl7细胞表面可特异性表达CCR6,十二指肠内存在高质量浓度

CCL20,此时，Thl7分布更倾向于十二指肠，而不是回场，虽然在生理状态下，回肠是初

始Thl7细胞最常集中的地方。另外，由于1L-17A和1L-17E均可促进十二指肠上皮细胞

释放CCL20,随着Thl7聚集到十二指肠，将形成一个正反馈环路，不断诱导Thl7移向十

二指肠。当免疫反应过于强烈，导致过多效应Thl7细胞向十二指肠迁移时，机体可激发

另2种调控机制来减轻免凌反应。一种是通过肠道组织对Thl7的破坏和引发腹泻反应，

从而将效应Thl7细胞从肠道中清除。另一种是过多的Thl7重新分化，形成调节性Thl7

细胞亚型，即rThl7细胞，这种机制依赖于Thl7的可塑性。

另外，机体还存在其他机制调节过度免疫反应，如Treg细胞，它是一类可起负调节作用

的CD4+CD25+T细胞亚群，可诱导和维持机体的免疫耐受，在人体自身免疫平衡中扮演重

要角色，如lThl7/Treg转化平衡是维持肠道免疫稳态的重要因素Treg细胞亚型可分为

Foxp3+Treg和T门细胞，根据其来源不同，通常将Foxp3+Treg细胞分为来自胸腺组织的

Foxp3+tTreg细胞利来自外周的Foxp3+iTreg细胞，Foxp3+iTreg细胞主要由外周成熟

CD4+CD25-T细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化而来。体外实验发现人

类Foxp3+Treg细胞可以抑制Thl7分化，而小鼠实验发现，在肠道内CD4+T细胞可通过

TCR识别共生菌群抗原诱导形成Foxp3+iTreg细胞。然而，Foxp3+Treg细胞不仅抑制

Thl7扩增和发挥作用，而且也促进Thl7分化，所以，免疫系统主要还是通过维持

Foxp3+Treg与Thl7的平衡来限制其过强的免疫反应，而不是单独抑制Thl7的功能。最近

也有研究报道Treg细胞也能在一定条件下产生IL77,更加说明Treg细胞与Thl7关系紧

密。与Foxp3+Treg细胞相似，Tri细胞相当于储备细胞，可以产生大量IL-10,但不表达

Fnxp3,当FcxpB+Trcg细胞缺乏时，Tri细胞可抑制肠道免疫病理反应，有效调节肠道

Thl7的活动。所以，Foxp3+Trcg细胞和Tri细胞可产生IL-10,并抑制Thl7分化。另外,

IL-10可激活STAT3,促使Foxp3+Treg细胞发挥抑制Thl7的作用。关于ILT0是否乜可

作用于Tri细胞以及Tri是否可以促进Thl7的扩增还需进一步研究。

研究显示Treg数量在活动期IBD患者的炎症黏膜中明显上调，在外周血中则明显下调，

而IBD患者外周血中Thl7比例较正常人明显增高，IBD患者肠黏膜IL-