2026年大二(制药工程)药物合成反应综合测试卷及答案

2026年大二(制药工程)药物合成反应综合测试卷及答案1.单项选择（每题1分，共20分）1.1在Vilsmeier–Haack甲酰化中，真正向芳环进攻的亲电物种是A.二甲基甲酰胺B.氯亚甲基亚胺鎓离子C.POCl₃D.二甲胺答案：B1.2下列哪种保护基对Grignard试剂稳定且可用稀酸脱除A.THP醚B.TBS醚C.甲氧基甲基醚D.苄基醚答案：B1.3采用DIBALH将酯还原为醛，最佳反应温度是A.–78°CB.0°CC.25°CD.80°C答案：A1.4在Sharpless不对称环氧化中，(+)DET生成的络合物主要得到A.(R)环氧B.(S)环氧C.外消旋环氧D.不反应答案：A1.5下列哪种碱最适合用于生成烯醇硅醚而不发生aldol缩合A.LDA/–78°CB.NaH/25°CC.K₂CO₃/MeOHD.Et₃N/80°C答案：A1.6将羧酸直接转化为酰氯，最绿色的试剂是A.SOCl₂B.(COCl)₂C.草酰氯/DMFD.三光气答案：D1.7下列反应中，哪一步属于SNAr机理A.苯酚+NaOH+CH₃IB.对硝基氟苯+NaOMeC.溴苯+MgD.苯胺+NaNO₂答案：B1.8在Suzuki偶联中，常用的配体是A.PPh₃B.dppeC.XPhosD.18冠6答案：C1.9下列哪种溶剂对NaBH₄还原酯最惰性A.MeOHB.THFC.CH₂Cl₂D.H₂O答案：B1.10将酮转化为烯醇三氟甲磺酸酯，常用试剂组合是A.Tf₂O/Et₃NB.TMSCl/NaIC.POCl₃/PyD.TFAA答案：A1.11下列哪种催化剂可实现不对称氢化α脱氢氨基酸A.RhDIPAMPB.PdCC.RaneyNiD.PtO₂答案：A1.12在Mitsunobu反应中，真正的离去基团是A.偶氮二甲酸二乙酯B.三苯基膦C.膦烷氧化物D.醇被活化后的中间体答案：D1.13下列哪种还原剂可选择性还原α,β不饱和酮的C=C双键A.NaBH₄B.LiAlH₄C.H₂/PdCD.Zn(BH₄)₂答案：C1.14将醛升级为同系羧酸，最佳试剂是A.重氮甲烷B.琼斯试剂C.Pinnick氧化D.Dess–Martin答案：C1.15下列哪种保护基可用HF·Py脱除A.BocB.CbzC.TBSD.Fmoc答案：C1.16在Barton–McCombie脱氧中，关键中间体是A.硫代碳酸酯自由基B.锡自由基C.醇自由基D.烷基自由基答案：A1.17下列哪种碱可用于生成动力学烯醇酯A.LHMDS/–78°CB.NaOAcC.KHCO₃D.DBU答案：A1.18下列哪种试剂可将吲哚3位甲酰化A.POCl₃/DMFB.甲酸C.甲醛D.CO/H₂答案：A1.19在Chan–Lam偶联中，催化金属是A.Cu(OAc)₂B.Pd(OAc)₂C.NiCl₂D.FeCl₃答案：A1.20下列哪种条件可实现Wittig反应生成Z烯烃为主A.稳定ylide/质子溶剂B.非稳定ylide/非质子溶剂C.稳定ylide/低温D.HWE反应答案：A2.多项选择（每题2分，共20分；每题至少两个正确答案，多选少选均不得分）2.1下列哪些试剂可将仲醇氧化为酮而不氧化硫醚A.Dess–MartinB.TEMPO/NaOClC.PCCD.SwernE.Jones答案：A、B、D2.2下列哪些属于“点击化学”铜催化叠氮炔环加成条件A.CuSO₄·5H₂O/NaAscB.CuBr/PMDETAC.CuI/DIPEAD.Cu(OAc)₂/Et₃NE.CuCl₂答案：A、B、C2.3下列哪些保护基可用Pd/C催化氢解脱除A.CbzB.苄基醚C.烯丙基酯D.TBSE.BnNH答案：A、B、C、E2.4下列哪些反应可用于构建1,4二羰基A.Stetter反应B.Michael加成C.NHK反应D.烯醇硅醚+α卤代酮E.Baylis–Hillman答案：A、B、D2.5下列哪些金属可用于Negishi偶联A.ZnB.MgC.ZrD.BE.Cu答案：A、B、C2.6下列哪些条件可实现α卤代酮的脱卤化氢生成α,β不饱和酮A.DBU/CH₂Cl₂B.LiCl/DMFC.K₂CO₃/MeOHD.LDA/–78°CE.Et₃N/Δ答案：A、C、E2.7下列哪些属于不对称相转移催化剂A.Maruoka催化剂B.Cinchona季铵盐C.BINAPD.TADDOLE.金鸡纳碱衍生铵盐答案：A、B、E2.8下列哪些试剂可用于羧酸的α氟化A.SelectfluorB.NFSIC.F₂/N₂D.Py·HFE.XeF₂答案：A、B、E2.9下列哪些反应可用于合成β内酰胺A.Staudinger酮ene亚胺环加成B.Kinugasa反应C.Gabriel合成D.Dieckmann缩合E.Yamada反应答案：A、B、E2.10下列哪些属于绿色氧化剂A.H₂O₂B.O₂/DBUC.TBHPD.NaClO₂E.KMnO₄答案：A、B、C、D3.填空题（每空1分，共30分）3.1在Swern氧化中，低温下首先生成的活性中间体是________，其分解温度为________°C左右。答案：氯代硫鎓盐；–303.2将羧酸转化为Weinreb酰胺，常用试剂为________与________。答案：N,O二甲基羟胺盐酸盐；EDC/DMAP3.3不对称氢化中，BINAP的绝对构型为________，若配体为(S)BINAP，产物构型为________。答案：轴手性；R3.4在Buchwald–Hartwig胺化中，常用碱________，配体________。答案：Cs₂CO₃；XPhos3.5用TBAF脱除TBS保护基，机理为________，副产物为________。答案：亲核取代；三丁基氟硅烷3.6将醛转化为炔烃，经典三步为________、________、________。答案：Corey–Fuchs反应；二溴烯烃；nBuLi消除3.7在Pictet–Spengler反应中，催化酸________，温度一般________°C。答案：TFA；803.8用NaBH₄还原亚胺时，加入________可加速并抑制副反应。答案：AcOH3.9将酮α甲基化，先制成________，再用________处理。答案：烯醇锂；CH₃I3.10在Ullmann反应中，铜源________，配体________，溶剂________。答案：CuI；L脯氨酸；DMSO3.11用DMP氧化对酸敏感底物，需加入________缓冲。答案：NaHCO₃3.12将醇转化为碘代烷，首选________试剂，条件________。答案：I₂/PPh₃；咪唑/0°C3.13在HWE反应中，使用________磷酸酯可得到Z烯烃。答案：双(2,2,2三氟乙基)3.14将硝基还原为氨基，绿色试剂________，催化剂________。答案：H₂；Pd/C3.15不对称环丙烷化，常用催化剂________，配体________。答案：Rh₂(OAc)₄；Davies配体4.结构式完成反应（每空2分，共20分）4.1苯乙酸+SOCl₂→()+()答案：苯乙酰氯；SO₂↑+HCl4.2环己酮+LDA/–78°C→()+CH₃I→()答案：环己烯醇锂；2甲基环己酮4.3对硝基溴苯+CuCN→()答案：对硝基苯甲腈4.4苯甲醛+Ph₃P=CHCO₂Et→()答案：肉桂酸乙酯4.5苯胺+NaNO₂/H₂SO₄→()+CuBr→()答案：重氮盐；溴苯4.6丁二酸二乙酯+NaH→()+BrCH₂CH₂Br→()答案：烯醇钠；环戊酮2甲酸乙酯4.7苯酚+Tf₂O/Py→()+CO/Pd(OAc)₂→()答案：三氟甲磺酸苯酯；苯甲酸5.简答题（封闭型，每题5分，共25分）5.1写出Swern氧化完整机理，标出决速步。答案：1)(COCl)₂+DMSO→氯代硫鎓盐+CO₂+CO；2)醇亲核加成；3)脱质子生成硫叶立德；4)分子内消除得醛；决速步为第3步。5.2说明为何LDA在–78°C生成动力学烯醇，而NaH生成热力学烯醇。答案：LDA大位阻、非质子、低温，去质子速率控制，夺取位阻小αH；NaH可逆，平衡流向更稳定双键，故得热力学烯醇。5.3解释CuI在Ullmann反应中的双重作用。答案：CuI提供Cu(I)催化氧化加成，同时I⁻配位稳定Ar–Cu(III)过渡态，降低能垒。5.4写出Barton–McCombie脱氧的自由基链循环。答案：1)AIBN→自由基；2)nBu₃Sn·+硫代碳酸酯→烷基自由基；3)烷基自由基+nBu₃SnH→烷烃+Sn·；链传递。5.5为何Sharpless环氧化需要4Å分子筛？答案：吸附微量水，防止Ti(OiPr)₄水解失活，维持催化循环。6.简答题（开放型，每题8分，共24分）6.1设计一条绿色路线合成对氨基苯乙醚，要求避免卤代芳烃与高压氨解。答案：苯酚→硝化→对硝基苯酚→相转移催化O乙基化→H₂/PdC还原，总收率82%，Efactor4.3。6.2比较Stille、Suzuki、Negishi偶联的金属毒性、官能团容忍度、成本，给出工业选择策略。答案：毒性：Sn>Zn>B；容忍度：Suzuki最高；成本：B最低；策略：制药末端优选Suzuki，早期可用Negishi，Stille限于特殊杂环。6.3提出一种无保护基策略合成(3R,5S)3羟基5己内酯，起始物限定于廉价二元酸。答案：己二酸→单甲酯→Baeyer–Villiger→动力学拆分脂肪酶→内酯化，ee98%，省去羟基保护。7.综合应用题（共41分）7.1路线设计（15分）目标：抗抑郁药帕罗西汀（Paroxetine）关键中间体(3S,4R)3氨基4(4氟苯基)1哌啶丙酸酯。要求：1)不对称合成ee>95%；2)避免手性拆分；3)总步数≤8；4)给出每步试剂、条件、收率、立体化学控制原理。答案：Step1:4氟苯乙酸+Evans辅基→酰亚胺，LDA/–78°C，(S)辅基诱导，收率92%，dr95:5。Step2:烯醇+丙烯酸叔丁酯，Michael，收率88%。Step3:辅基还原移除→β氨基酯，LiBH₄，收率90%。Step4:分子内还原胺化，NaBH(OAc)₃，收率85%，构建哌啶。Step5:Boc保护，收率98%。Step6:酯水解，LiOH，收率95%。Step7:酸+CDI+乙醇→酯化，收率93%。Step8:脱Boc，HCl/EA，收率96%，ee97%（HPLC）。7.2工艺放大计算（10分）上述Step2需放大至500L反应釜，底物浓度0.8mol/L，Michael加成放热ΔH–92kJ/mol，釜比热2.1kJ·kg⁻¹·K⁻¹，密度0.95kg/L，允许温升≤10K，求最大投料量与安全循环时间。答案：Q=n·|ΔH|=C·m·ΔTm=500×0.95=475kgQmax=2.1×475×10=9975kJn=9975/92=108.4mol最大投料：108.4mol反应体积：108.4/0.8=135.5L循环时间：滴加2h，保温1h，淬灭0.5h，共3.5h。7.3杂质谱分析（8分）