不明原因发热概述

临床医生通常将初步评估无法确定病因的发热性疾病称为不明原因发热(feverof

unknownorigin,FUO),有时也称为无定位体征的发热(feverwithoutlocalizingsigns)o

但这种说法并不准确。大多数发热性疾病在做出诊断前已痊愈或因出现显著特征而得到诊

断。FUO是指经过详细评怙和诊断性试验仍无法确定病因的持续时间较长的发热性疾病。

在过去几十年里，已发表了大量采用上述FUO定义的大型病例系列研究；这些研究有

助于认识FU。患者，还有助于理解FUO随时间和新型诊断技术而变化的情况。

本文将总结FUO的定义、特殊患者人群以及成人FUO的诊断方法。关于引起FUO

的常见和不常见疾病以及对FUO儿童的概述，具体讨论参见其他专题。(参见"成人不明

原因发热的病因"和"儿童不明原因发热的评估")

定义

根据对100例患者进行的前瞻性分析，Petersdorf和Beeson于1961年提出FUO

的定义,该定义长期被视作临床标准［1］：

•多次测量体温均超过38.3℃

•发热至少持续3周

•住院检查1周后仍不能明确诊断

该定义已用于比较和对比不同年代、不同地域和特殊患者人群中的FUO(表

lA-B)[l-10]o

有人建议对该定义进行改进，包括取消对住院评估的要求，因为门诊评估越耒越完善

［11］。也有人提出扩展该定义，纳入发热持续时间可能不长的医疗保健相关性发热、中性

粒细胞减少性发热和HIV相关性发热［12,13］。

确定患者存在FUO-如上所述，发热程度和持续时间不是界定FUO的唯一标准。

在做出FUO的结论前，应该已经完成以下评估但仍不能发现病因：

•病史

•体格检查

・全血细胞计数，包括分类计数和血小板计数

•血培养（在不同部位至少间隔数小时分别采血3套；若需使用抗生素，所有血培养标

本都应在使用抗生素之前采集）

•常规血液生化检查，包括肝酶和胆红素

•如果肝功能检查结果异常，则进行甲型、乙型和丙型肝炎血清学检查

•尿液分析，包括显微镜检查和尿液培养

•胸片检查

如有症状或体征指向某个特定器官系统的病变，应进行进一步化验、影像学检查和/

或活检。

病因学

引起大部分"经典"FU。病例的疾病大体分为三类，且历经数十年无改变。这些疾病

种类是：

•感染

•恶性肿瘤

•系统性风湿病（如，血管炎和类风湿关节炎）

常见和不常见的FUO病因详见其他专题（表1A和表1B和表2）。（参见"成人不明

原因发热的病因”）

流行病学

随时间推移的变化一科学技术的进步极大改善并推动了FUO的鉴别诊断和治疗（表

）

1A-B[1-9]O

•未确诊的FUO所占比例在20世纪30年代超过75%,20世纪50年代下降到不足

10%。从那以后，未确诊FUO的比例却稳步上升（图

•早期FUO病例系列研究几乎未纳入系统性风湿病，识别这些疾病的特征得益于细致

的临床检查和免疫学的发展。

•由于放射影像学检查（特别是CT）可以较早诊断肺外结核、实体瘤和腹腔脓肿,如今

这些疾病引起的FUO较少见。

・影像学检查和经皮引导下活检已替代剖腹探查术成为诊断性检查。

•感染性心内膜炎曾是FUO的常见病因，但随着微生物分离技术的进步，现已不太常

见。当今时代，如果最终在FUO患者中诊断出心内膜炎，更可能是培养阴性或缘于难分离

的微生物，例如五曰热巴通体（Bartonellaquintana）.（参见“菌血症：血培养和其他诊断

工具"）

真正的FUO并不多见。一项荷兰研究说明了这一点，该研究结果显示：在2003年

12月至2005年7月间，在一家有950张床位的教学转诊医励口共有2800张床位的5家

社区医院中仅确诊了73例FUO患者［9］。研究者排除了免疫功能低下的患者，如AIDS、

低丙球蛋白血症、粒细胞减少患者以及接受糖皮质激素治疗者。该研究发现病因分布如下：

•系统性风湿病（如，血管炎、系统性红斑狼疮和风湿性多肌痛）-22%

•感染-16%

・恶性肿瘤-7%

•其他一4%

•未确诊-51%

通过基因扩增方法进行微生物学诊断的进步，以及系统性风湿病发病机制的阐明，都

将继续改变FUO的病因分布。

临床实践的进步并不总是有助于FUO的诊断。例如，频繁经验性使用抗生素治疗会延

误一些隐匿性脓肿和感染的诊断，还会增加药物热。以下因素均改变了所遇感染的类型：

积极的免疫抑制方案、可能致过敏药物的使用增多、长时间入住ICU,以及医院内常驻菌

群中多重耐药微生物增加。

地域一在资源匮乏的国家,长时间发热的感染性病因包括结核、伤寒、阿米巴肝脓

肿和AIDS。旅行的便利性致使一些地方性疾病可能被带入美国和其他发达国家,而这些国

家的临床医生可能并不熟悉这些疾病，例如疟疾、布鲁氏菌病、黑热病、丝虫病、血吸虫

病、非洲婢咬热、回归热、Q热、登革病毒感染、基孔肯雅病毒感染、寨卡病毒感染或拉

沙热［17,18］。（参见"归国旅行者发热的评估"）

美国一些人兽共患病的典型地理分布也在演变，其原因是环境发生改变，例如人类入

侵从前无人居住的地区以及全球变暖。在新的生态位中，一些人兽共患病可能表现为FUO,

例如巴贝虫病、埃立克体病、无形体病和莱姆病。

从国外感染的疾病可能有长达数月的潜伏期；一些感染的潜伏期可达数年，因此可能

距旅行很长时间后才表现为发热。一些旅行者也可能感染当地居民因已存在免疫力而不易

感染的致病菌［19］。

虽然从国外传入的疾病很多，但是FUO病例系列中最常见的感染在最近一个世纪内并

未发生变化，仍为伤寒、结核病、阿米巴脓肿和疟疾。FUO更多是由常见疾病的不典型表

现导致，而非罕见疾病引起。

患者亚群一FUO病因中不同疾病的情况取决于所研究人群的特征。

年龄—不同年龄人群的FU。病因有很大不同。例如，一项纳入10。例FU。患儿的

病例系列研究发现，1/3的病例为自限性不明病毒感染综合征［20］。然而，一项纳入65岁

以上FUO患者的回顾性讦究发现，多系统疾病占病例总数的31%,包括结节病和系统性

风湿病，后者包括风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎和其他血管炎［5］。在此报告中，感染性疾

病占到病例总数的肿瘤占

25%,12%0

AIDS—HIV感染者的FUO病因反映了其免疫抑制程度，最佳评估方式是CD4细胞

计数和病毒载量测定［21］。一项病例系列研究纳入了HIV感染者发生的79次FUO其CD4

细胞计数范围为0-7904L,中位数为40/pL;该研究发现，79%为感染导致的发忠，8%

为恶性肿瘤导致,只有9%无明确诊断［6］。超过1/2的发热是由分枝杆菌感染引起，其中

2/3为非典型分枝杆菌感染，最常见的是鸟分枝杆菌复合体(Mycobacteriumavium

complex,MAC)感染。恶性肿瘤中仅淋巴瘤高发，特别是非霍奇金淋巴瘤。散播性Kaposi

肉瘤相对罕见。另一项纳入59例HIV感染者的研究也发现了相似的病因分布情况［22］。

与在未感染HIV的FUO患者中一样，常见病因受到研究所在国家的影响。例如，一

项在西班牙开展的研究纳入了137例HIV感染者，这些患者发热至少持续10日且入院1

周后仍未能确诊，研究者对其进行了骨髓活检［23］。最常见的3种诊断为分枝杆菌感染［18

例为结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染、14例为MAC感染］、非霍奇金

淋巴瘤和内脏利什曼病。惨见"HIV感染者的发热与皮疹〃)

中性粒细胞减少一来源不明的中性粒细胞减少相关发热多与菌血症有关。在急性期

过后(7日后)，真菌感染取代细菌感染成为主要病因［12］。

该人群发生的FUO特别复杂，因为这类患者存在本身可导致发热的严重基5出疾病。此

外，患者通常正在使用多种药物(包括抗生素)、正在接受血制品、存在不同程度的免疫抑

制，移植受者还可能出现了同种异体移植物排斥反应。（参见"中性粒细胞减少性发热综合

征的概述"）

即使原因不明，发热通常也可随中性粒细胞计数的恢复而减轻。患者的中性粒细胞减

少恢复正常之后，如果发热仍然持续或体温复升，应该高度怀疑肝脾假丝酵母菌病［12］。（参

见"慢性播散性假丝酵母菌病（肝脾假丝酵母菌病）"）

诊断方法

对FUO患者最关键的评估内容是仔细询问病史和频繁地重复评估。寻找常见疾病的不

常见表现并进行详细的体格检查很重要。

病史和体格检查一与实验室检查一样，对于FUO患者，通过病史和体格检查可能

能够发现有价值的诊断线索。诊断是一个鉴别过程，因为临床医生必须确定需要收集哪些

数据，以及需要追踪哪些线索。前文提到的纳入73例患者的荷兰病例系列研究发现，通

过仔细的病史询问和体格检查可以在每例患者中平均发现10.5个可能的诊断线索，而通过

实验室检查则可在每例患者中平均发现3个可能的线索［9］。这些线索中的81%具有误导

性。

完整的病史采集应包括以下信息：

•旅行史

•动物接触史（例如宠物、职业性接触、在农场生活）

•免疫抑制情况（明确其程度）

•药物和毒物使用史，包拈使用抗微生物药物

•定位症状

仔细询问病史可能发现细微的异常。例如，行为或认知的细微改变符合肉芽肿性脑膜

炎；颌跛行符合巨细胞动脉炎；牙齿对寒冷刺激敏感或牙龈压痛符合牙脓肿；夜尿符合前

列腺炎。对于疑难病例，多次回顾病史可能获得新的诊断线索。

未发现用发热程度、热型曲线的特点、表面的中毒症状以及对退热剂的反应指导FUO

的诊断有足够的特异性［24］。老年患者的发热可能较轻，使用类固醇和非笛体类抗炎药也

可减轻发热。但热型曲线的进程可能有助于判断疾病是在恶化还是好转。

诊断性试验一多种诊断性检查可能有助于FUO的诊断。除了评估是否存在FUO外

（参见上文’确定患者存在FUO'）,我们推荐进行至少以下诊断性检查：

•红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）或C反应蛋白（C-reactive

protein,CRP）

•血清乳酸脱氢酶

•结核菌素皮肤试验或Y-干扰素释放试验（参见干扰素释放试验诊断成人潜伏结核

感染（结核病筛查）”）

•对高危患者进行HIV免疫测定和HIV病毒载量检测（参见"急性和早期HIV感染：

临床表现和诊断"，关于‘诊断’一节）

•在未使用抗生素的情况下，在至少数小时内，从不同部位采集3套血样进行常规血

培养（如果尚未进行）

•类风湿因子

•肌酸磷酸激酶

•对儿童和年轻成人进行嗜异性凝集试验

•抗核抗体

•血清蛋白电泳

•腹部CT检查

•胸部CT检查

检测的效能一对于大多数这些检查来说，假阳性率与获得有用结果的几率接近。假

阳性结果会导致不必要的检查。这在上文提及的2003年12月到2005年7月间在荷兰进

行的病例系列研究（n=73）中得到了说明[9]:

•胸片检查-73例患者接受该检查：结果对6例有帮助，8例为假阳性（分别为8%和

11%）

•胸部CT检查-46例患者接受该检查:结果对9例有帮助,8例为假阳性（分别为20%

和17%)

•腹部CT检查-60例患者接受该检查：结果对12例有帮助,17例为假阳性（分别为

20%和28%）

•PET检查-70例患者接受该检查：结果对23例有帮助，10例为假阳性（分别为33%

和14%）

急性期反应物一虽然ESR和CRP检测缺乏特异性,但多数临床医生还是支持进行

这些检测。一项研究评估了ESR升高超过100mm/h的263例FUO患者：58%的患者有

恶性肿瘤，其中淋巴瘤、骨髓瘤或者转移性结肠癌或转移性乳腺癌最常见；25%的患者有

感染性疾病（如心内膜炎）或系统性风湿病（如，类风湿关节炎或巨细胞动脉炎）［25］。

检测ESR的最大用处似乎是确定FUO的严重基础病因，但在无感染或恶性肿瘤的情

况下，药物超敏反应、血栓性静脉炎和肾病（特别是肾病综合征）也可伴有很高的ESRO（参

见"急性期反应物"）

ESR或CRP正常还提示没有任何来源的明显炎症过程。但也有例外。例如，一些巨细

胞动脉炎患者的ESR可正常［26］。

前降钙素是一种在某些细菌性感染时水平升高的血清生物标志物，在区分细菌性感染

和其他FUO病因方面并无明确作用，我们不推荐在评估FUO时包括此检查。

CT扫描一我们推荐在FUO的常规评估中包含腹部和胸部CT。然而，如前所述,这

些检查方法的假阳性率与其真阳性率相近［9］。（参见上文’检测的效能’）

在探寻FUO患者的隐匿性脓肿和血肿方面，腹部CT几乎已经取代了剖腹探查术和其

他影像学检查。发现腹腔淋巴结肿大是淋巴瘤或肉芽肿性疾病的诊断线索。CT扫描的有效

性使得几乎所有的FUO患者都接受该检查。虽然MRI扫描在某些特定情况下更加敏感，

例如诊断硬膜外脓肿时，但在FUO的初始评估阶段很少需要MRI检查。

鉴于类似原因，胸部CT扫描对于辨别小结节（提示真菌、分枝杆菌或诺卡菌感染或者

恶性肿瘤）非常有用。发现临门或纵隔淋巴结肿大时，可能需要在纵隔镜下进行活检，以诊

断淋巴瘤、组织胞浆菌病或结节病。

核医学检查一在FUO的诊断中应用核医学检查的争议更大。我们一般仅将核医学

影像学检查用于以下情况：包括腹部和胸部CT在内的初始评估仍为阴性结果，并且需要

对患者全身进行筛查。然而，如前所述，这些检查方法的假阳性率与其真阳性率柜近［9］。

（参见上文检测的效能’）

由于可以覆盖全身，钱-67和锢-111标记的白细胞扫描敏感性很高。然而，这两种检

查都不能明确诊断；因此，用于定位病灶以进行更具特异性的评估（如CT扫描）时，这两种

检查都不具有特异性。研究显示，钱-67或锢-111标记的白细胞扫描的总体检出率可能高

于CT或超声，因为后两者只重点检查少数部位［27,28］。例如，一项纳入145例FUO患

者的研究显示，29%的钱-67扫描结果有助于确立诊断,而CT扫描和超声检查分别只有

和［］

14%6%270

一项针对老年人FUO的回顾性研究发现，钱扫描对47例患者中17例的诊断有帮助，

而其中11例被认为是假阳性［5］。该研究推荐将钱扫描作为这一人群常规实验室检查、颗

动脉活检和腹部超声检查后的下一步检查。

FDG-PET似乎在识别炎症和恶性肿瘤的解剖部位方面有非常高的敏感性。这种检查可

能对评估FUO有一定用处[29-31],但尚需更多数据来确定，除随时间推移再行临床评估

和常规CT的作用之外，其还能带来什么额外价值。

其他检查一当病史、体格检查、影像学检查发现了可能的病因时,应开展一些特异

性检查，例如：

•发现轻微的中枢神经系统症状或体征时，应行腰椎穿刺以及义和/或脊柱影像学检查。

•在美国，对于有中西部旅行史或西部沙漠旅行史的患者，应分别怀疑组织胞浆菌病或

球抱子菌病等真菌性疾病。对于疫区居民，检测疑似的真菌病原体有所帮助。（参见"肺组

织胞浆菌病的诊断和治疗"和"Diagnosisandtreatmentofdisseminated

histoplasmosisinHIV-uninfectedpatients"和"球泡子菌病的实验室诊断和佣道”）

•对于近期造访或居住于疟疾疫区的患者，应送血样进行厚涂片和薄涂片检查，（参见

”疟疾的诊断"）

•针对旅归者的其他适宜检查将单独讨论。（参见"归国旅行者发热的评估〃）

•夕附或邻近组织感染史可能提示腿部、手臂或盆腔血管的血栓性静脉炎。静脉多普勒

成像有诊断价值。对于这种情况下的发热，抗凝治疗可在数日内起效。

活检一在FUO的定向（而非筛查）评估中，活检是一个关键的方法。以下列举了关于

不同部位活检对于FUO诊断的效用的数据，这些数据来自上文介绍的纳入73例患者的荷

兰研究[9]:

•肝活检有助于诊断粟粒性结核、肉芽肿性肝炎或其他肉芽肿性疾病（例如结节病）-7

例患者接受了肝活检,其结果对1例有帮助，假阳性3例。

•淋巴结活检有助于诊断恶性肿瘤（特别是淋巴瘤）或感染（例如猫抓病）-11例患者接受

了淋巴结活检，其结果对5例有帮助，假阳性3例。

•颍动脉活检有助于发现巨细胞动脉炎，或者受累组织活检有助于诊断脉管炎性疾病

（例如结节性多动脉炎）-14例患者接受了颗动脉活检，其结果对1例有帮助,没有发现假

阳性。

•胸膜或心包活检，以评估肺外结核病。

•19例患者接受了骨髓活检：其结果对2例有帮助，假阳性1例。

两项回顾性研究探讨了骨髓活检用于评估FUO,结果显示诊断率较高,且血液系统恶

性肿瘤患病率较高［32,33］。研究者并未阐明研究时在医院的感染病患病率，也未阐明促使

医生骨髓活检的决策情况。然而，这两项研究的观察结果类似：淋巴瘤在诊断中的比

例＞40%,而感染仅见于＜15%的患者。FU。的其他原因包括急性髓系白血病、骨髓增生

异常综合征、结节病、系统性肥大细胞增多症和弥漫性肉芽肿病。这两项研究表明，强烈

提示血液系统恶性肿瘤的因素包括：外周血出现幼红幼粒细胞性改变，以及铁蛋白水平大

幅升高（＞1000ng/mL）;其中一项研究表明，脾肿大也提示血液系统恶曲中瘤［33］.

尝试性治疗一医生经常会使用抗生素或糖皮质激素进行尝试性治疗，但很少能通过

这种治疗确立诊断。此外，开始抗生素治疗后，血培养和活检组织培养的诊断率会下降。

能预估抗生素可抑制但不能治愈的许多感染性疾病，如隐匿性脓肿，因为该病通常需要辅

助弓I流.

抗生素还可对直接治疗目标以外的感染产生作用。例如，利福平用于结核病的尝试性

治疗时，可能会抑制葡萄球菌性骨髓炎，也可能降低引起心内膜炎的难分离微生物的检出

率。尝试性治疗的恰当疗程也尚不清楚，因为即使在治疗适当的情况下，很多感染的退热

时间仍可长达1周，如心内膜炎或盆腔炎性疾病。因此，对FUO患者不应仅为了治疗发

热而开始经验性抗生素治疗。

对于类固醇敏感性疾病，如结节病、其他肉芽肿性疾病或脉管炎，使用糖皮质激素对

炎症进行尝试性治疗不能替代相关的活检。在尝试性治疗之前应该对感染进行仔细评估。

有观点认为，蔡普生尝试性治疗后体温急剧下降可以区分恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）所

致发热与感染性发热。这种表现的特异性不足，不能用于患者个体的诊断。

FUO的紧急治疗—心内膜炎、颗动脉炎、中枢神经系统结核和钩端螺旋体病等病况

表现为FUO时，很少迅速进展至需要紧急治疗的地步,然而，如果怀疑存在这类病况，我

们会加快诊断性试验并给予经验性治疗。退热剂可以缓解不适，减轻头痛、肌痛、关节痛

和乏力。止匕外，退热剂还可防止谑妄，特别是对于老年人，并可减少慢性心肺疾病的恶化。

然而，具有解热作用的药物可能延迟或掩盖特定疾病的早期症状和征象。因此，我们尽量

避免使用对乙酰氨基酚、非苗体类抗炎药或糖皮质激素。

退热剂的应用详见其他专题。（参见“成人发热的病理生理学和治疗"，关于‘发热和

过热的治疗’一节）

未确诊一1990年以来发表的研究中，未确诊FUO的比例差异较大，从9%到51%

不等［4-9］。如下文所述，这些患者大多数康复情况良好。

临床结局

FUO患者的临床结局取决于其病因。由感染导致FUO的患儿中，88%未出现后遗症。

经全面检查仍未确诊的成人患者大多数也都预后较好［7,8,34］。这在一项研究中得到体

现，该研究纳入了199例FUO患者，其中61例(30%)患者