中国难治性慢性自发性荨麻疹诊治指南（2025版）

中国难治性慢性自发性荨麻疹诊治指南(2025版)无法满足难治性CSU的高质量规范化管理，有必要制订针对难治性医师分会组建指南工作组，联合全国29位荨麻疹研究领域专家，全【关键词】慢性荨麻疹；组胺H1拮抗剂；诊断；治疗；奥马珠慢性自发性荨麻疹(chronicspontaneo一种病程超过6周、以反复自发出现瘙痒性风团和/或血管性水肿为表现的常见病↓。我国人群中慢性荨麻疹的患病率高达2.6%,其中超过半数为CSU²-3。国内外指南均推荐非镇静H1抗组胺药为CSU的一CSU患者获得症状的完全控制，且即使将H1抗组胺药剂量增加至4检验评估、治疗和管理均缺乏系统梳理及相关规范，整体患者的诊治诉求远未被满足。基于目前尚无难治性CSU的临床诊治指南或共识，现有荨麻疹指南或共识无法满足难治性CSU的高质量规范化管理，中华医学会皮肤性病学分会及中国医师协会皮肤科医师分会组织相关专家，共同梳理讨论近年来国内外最新循证证据，并结合我国具体国情和临床实践撰写本指南，旨在指导临床医生对难治性CSU患者进行规范化诊疗，提高诊疗水平和诊治效果，从而提升该病的整体管理水平。本指南采用《牛津循证医学中心分级(OCEBM)2011版》证据分级系统对治疗相关的证据质量进行分级10。为了使推荐意见能够简单有效地指导临床实践，本指南采用GRADE(GradingofRecommendations,Assessment,Developmen统I1,考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好、干预措施的成本效益等因素，并充分考虑我国专家的意见，最终将推荐强度分为强推荐、中等程度推荐和弱推荐3个等级。强推荐意味着专家组对该推荐意见获得最佳临床实践有很高的信心，认为绝大多数甚至所有的目标群体均应采纳该推荐意见；中等程度推荐代表专家组对该推荐意见的临床获益有一定的信心，有较好质量证据支持其利大于弊，且专家组对研究质量仅有轻微疑虑；弱推荐意味着专家组对推荐意见的信心不足，证据质量相对较低，认为在应用推荐意见时需要更加考虑患者的个人偏好、资源利用以及可能的不利影响。此外，本指南中将部分当前证据等级非常低，需要充分根据患者的具体情况和临床实临床诊断为CSU的患者，采用二代H1抗组胺药常规剂量连续治疗1~2周后疗效不佳时，联合其他H1抗组胺药或剂量加至最高4倍连续治疗1~2周依然控制不佳，在排除其他疾病的情况下可考虑为难治性CSU。难治性CSU的临床症状往往较重，自然病程更长，风团数量多，常见环状和/或半环状风团，发作频繁，且大部分患者合并血管性水肿和/或慢性诱导性荨麻疹(chronicinducibleurticaria,二、可能机制目前认为导致CSU对抗组胺药治疗抵抗的机制可能主要涉及以下几个方面。①肥大细胞活化机制的多样性：研究发现以自身抗体(如抗IgE自身抗体和抗IgE高亲和力受体自身抗体)介导的Ⅱb型自身激活受体1和2)介导的非免疫机制诱导的CSU更容易表现为难治性现为嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞以及淋巴细胞等多种炎症细胞的广泛激活和参与¹4;③非组胺介质的参与：除了组胺，肥大细胞和嗜碱性粒细胞还释放多种其他炎症介质，如白三烯、前列腺IL-13、IL-17、胸腺基质淋巴细胞生成素),另外一些神经递质也参CIndU相关的诱因激发试验(如皮肤划痕试验、冷/热接触试验、胆碱能性荨麻疹患者的运动激发试验等);②如果患者仅表现为反复的换酶抑制剂)、肿瘤或自身免疫性疾病诱导的获得性血管性水肿以及基因筛查16;③有风团样皮损且合并发热、关节痛、乏力等系统症状已明确致病基因的遗传性自身炎症性疾病(如cryopy病和Schnitzler综合征);若婴幼儿期起病，反复出现对抗组胺药测，排查cryopyrin相关周期性综合征等遗传性自身炎症性疾病17;他骨关节症状，可完善血清蛋白电泳检查以排查Schnitzler综合征[17;④荨麻疹性血管炎因其风团常持续超过24h,且消退后留下色中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病很容易被误诊为难治性CSU,其对抗组团持续常超过24h,C反应蛋白和外周血中性粒细胞水平显著升高，8N推tkcryopyrin相关周期性综合征；FMF,家族性地中海热；TRAPS,肿瘤AOSD,成人Still's病；C3,补体C3;HUV,低补体血症性荨麻疹性图1难治性慢性自发性荨麻疹(CSU)鉴别诊断流程图(一)疾病状态评估病情评估主要包括疾病状态(疾病活动度和疾病严重程度)及患者生主要工具见表1。而对于合并血管性水肿或单纯以血管性水肿为表现分(ECT)疾病完全段有控制，16分畏示完全控制，总分》12分異示良好控制，<12分员示控制不佳评估患者过去1胃的疾病活动度情况，每日风图评分(0~3分)及痛绊程度评分(0-3分)之相为当日的AS得分。评分(EA87)连续I周的LAS得分之和即为tAS7,总分0-42分，评分越高，既明CsU满动度越高，病情越严重：A87>8分为重度活动.16-28分为中度活动>6-<16分为轻度活动，56分为益小疾病活动.0分为无活动响越大应肤病生法质量指数(DQU)和治疗，每个条目得分为0-3分，总分为0-30分，得分越高畏示霞肤病对患者生活质星的影响越大祥分(AECT)管性水肿发作的不可族网性；④当前治疗的有效性。每个硬目0-4分，分数越真表示疾病16分，》10分表示等麻修控制良好。10分表示控制不佳在管性水肿患者生话(二)合并症评估应详细询问患者病史，必要时完善相关实验室检查、CIndU诱因激发试验和精神心理量表评估，排查合并症。研究显示，高达30%的CSU患者至少伴有一种自身免疫性疾病，其中桥本甲状腺炎和白癜风最常见24,存在自身免疫性共病提示CSU易出现治疗抵抗。合并CIndU的CSU也更常出现治疗抵抗25,CSU最常合并的CIndU依次为人工荨麻合并特应性疾病与抗组胺药治疗反应无关27,但与奥马珠单抗的治疗反应率更高及更容易出现停药后复发相关，CSU最神心理疾病，该类合并症也与更高的疾病活动度、更长的自然病程、更低的生活质量相关，最常见的此类合并症依次为睡眠-觉醒障碍、焦虑和抑郁症23。五、实验室检查针对难治性CSU,可常规完善简单的实验室检查以辅助内表型 (endophenotype)分型及指导和预测治疗反应，具体见表2。其中，总IgE水平升高提示特应性或I型自身免疫，而抗甲状腺过氧化物酶 (TPO)和自体血清皮肤试验阳性提示Ⅱb型自身免疫29;C反应蛋白、红细胞沉降率、D-二聚体等升高，或血常规中嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平降低，都反映CSU炎症激活状态及疾病活动度增加，也与治疗反应不佳相关30。另外，根据患者的相关病史和症状，可进一步完善对应的特殊检查，如合并特应性疾病病史者可完善过敏原检测(变应原特异性IgE或皮肤点刺试验),有与CSU疾病相关的胃病病史者可完善幽门螺杆菌检查，或进一步完善胃镜检查排查自身免疫性中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病等时可完善皮肤病理检查。表2封对难治性慢性自发性尊麻疹(CSU)的建议实验室检查项目活跃及治疗反应较差相关：嗜酸性检细胞异营开高可能提示药物，寄生血请总水半检网升高提示特应性音录，预阿奥马琢单抗治疗反应佳；或与1型自身自体血清皮服试验航甲状腺过氧化物酶抗体阳性反映为自身免疫性，提示罪型自身免疫性内表壁C反应蛋白丹高反映系悦炎能状态活跃：异常升高可能与CS奥马珠单抗治疗停药后复发风险相关红集胞率弄高反映系悦炎能状态活跃；异常升高雷结合临床排在其他系缆炎症性疾病特殊检查(必婆时)考虑系统自身免疫性疾购合#症，与班棒性血管炎或遗传血请铁蛋自血清淀粉样质白由门晖杆菌相买检查及胃镜病等时六、治疗(一)治疗原则和目标难治性CSU应遵循个体、有效、安全的基本原则，以尽量达到症状完全[7日荨麻疹活动度评分(UAS7)=0分]或基本控制(UAS7≤6分)、提高患者的生活质量为治疗目标。(二)对因治疗在系统病史梳理并结合相关检查的前提下，尽可能识别和确定可能的诱因及病因(如药物、食物、精神压力、感染、过敏原、消化道疾病、潜在的慢性炎症性合并症等),对潜在病因进行针对性治疗，并指导束(疾病修饰)(表3)。针对病因管理和治疗是难治性CSU治疗破表3针对难治性慢性自发性尊麻疹(CSU)潜在病园或患者趣免便用非隔体抗炎药或可预脚购情加重避免吃脆制食品、发解食物，不新鲜的鱼类等海解)在部分CS4患荐中显示出一定的疗效C4宿状并减少复发生端政镇的CSL患者在主峡高密度空同中症状显著加煎，规避尘蜗变应原暴露可减轮症甲就腺挟病治疗应证可考虑甲状锦切除)可提升CSU约治疗反应自身免疫性育病疗非治性CU与自身免疫性胃炎存在关联，针对自身免疫性習肉的治疗(如补立续生于缓解CC室状(三)药物治疗1.奥马珠单抗(强推荐，1a级证据):该药靶向游离IgE,目前在我研究显示，奥马珠单抗治疗12周时总体有效率为87%~98.7%,有65.2%~91.1%的患者可达到症状完全缓解，其中约半数患者在1个月自身免疫性CSU相对较慢41。标准剂量(300mg/4周)奥马珠单抗治疗12周未能充分应答者，继续原剂量维持或增加剂量继续治疗12单抗治疗12周后仍未充分应答，可原剂量继续维持治疗12周后再次评估；如仍无治疗反应，可增加注射剂量(每次450mg或600mg)和/或缩短注射间隔(2周注射1次),继续治疗12周后评估治疗反2.环孢素(强推荐，1a级证据):该药是一种钙调磷酸酶抑制剂。一项纳入8项研究909例患者的meta分析显示，环孢素治疗难 (1～1.5mg/kg)维持治疗实现症状持续稳定6个月以上4。研究显3.度普利尤单抗(强推荐，1a级证据):该药是一种靶向IL-4受体α亚基的全人源单克隆抗体。2项独立的随机、安慰剂对照、多岁以上从未接受过奥马珠单抗治疗的难治性CSU患者，CUPIDB纳入108例12岁以上对奥马珠单抗不耐受或不完全反应的难治性CSU患者；CUPIDA结果显示，在第24周时，度普利尤单抗组UAS7和瘙痒严重程度评分显著改善，分别降低20.5、10.2分，而安慰剂组仅分别降低12.0、6.0分，提示度普利尤单抗显著减少了从未接受过奥马轻中度不良反应。目前度普利尤单抗仅在日本和美国批准难治性CSU后每2周300mg,儿童根据年龄和体重调整剂量。4.布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(强推荐，1a级证据):BTK胞的活化，调节B细胞和T细胞等其他免疫细胞的功能，发挥抗炎作抑制剂开发用于治疗难治性CSU。其中remibrutinib的2项Ⅲ期临的BTK结合发挥作用。已发表的2项Ⅲ期临床研究结果表明，remibrutinib在难治性CSU患者中表现出显著的疗性；第12周时，remibrutinib治疗组UAS7评分分别降低20.0分和19.4分，而安慰剂组仅分别降低13.8分和11.7分；remibrutinib治疗组的完全缓解率(UAS7=0分)分别为31.1%(98/313)和27.9% (84/300),而安慰剂组仅分别为10.5%(16/157)和6.5%(10/155);remibrutinib治疗组疾病控制良好率(UAS7≤6分)分别为49.8%(156/313)和46.8%(140/300),而安慰剂组仅分别为24.8%(39/157)和19.6%(30/155)[48;且研究显示，无论患者基线是否曾接受抗IgE治疗，remibrutinib治疗均有效，且治疗维持至52周时UAS7评分事件为轻度或中度，仅皮肤紫癜的发生率略高于安慰剂组(3.8%比0.3%),其他如头痛、鼻咽炎、恶心、上呼吸道感染等的发生率与安barzolvolimab等50。该药有望日2次。5.Janus激酶(JAK)抑制剂(中等程度推荐，2b级证据):研究显示，部分炎症因子(如IL-4、胸腺基质淋巴细胞生成素)可通道鲁索替尼成功治疗了原发性骨髓纤维化合并难治性CSU的患者52。有2项回顾性研究共报道了11例对糖皮质激素、环孢素或奥马珠单抗等治疗抵抗的难治性CSU患者，使用托法替布后，9例完全缓解，1例显著缓解，所有患者均耐受性良好53。另一项病例系列报道用阿布昔替尼治疗了6例奥马珠单抗治疗无效的难治性CSU患者，5例完性CSU有显著疗效和良好安全性55,目前正在开展Ⅲ期临床研究(CTR20240829)。另一种JAK1抑制剂(porvocitinib)也正在进行重发作期或特殊群体(如孕妇、儿童等)无更多选择的情况下，充分平衡利弊后短期使用不超过10d。其他抗炎药(比如氨苯砜、柳氮磺吡啶、秋水仙碱等)、H2受体拮抗剂等均有报道治疗难治性CSU,可单用或与H1抗组胺药及奥马珠单抗联合使用80,但这些药物的证有限推荐。此外，CD20单抗(利妥昔单抗)811、静脉注射免疫球蛋员X2抑制剂、C-C型趋化因子受体2型抑制剂、靶向c-Kit的单抗barzolvolimab,由于距离上市和临床应用尚有很长的时间，均未在本指南中推荐。一项墓于随机时照试验的mt分析提示，需公藤多或与田抗脑凸联合治疗成人难治性CSU有胶好的有效性和安全性，但雪高质显研究进一步确认中等池荐，1慢证自三婚受体措抗剂一项暴于随机对照试脸的mb分析显示。自三储受体措抗刚联合归抗组胺西治疗重治性CSU可中等推荐，(孟同特)集具有赣外的方效，归为一疗故时有效性证猴不足1a级证锅硫唑嘌吟项纳人和例雄治性C4惠者的商代对照研究中，磷喷噪冷与环假家相比望示出非爹效性”中等德荐，奥马库单抗期展现出更高的完全饭解率，但段氯砖阻也有66%的患者在1年内实现了完全且持续勤级证据的缓解“。另一硕针对族治性C50患著的随机时照试验中，每日加用经氯喱治疗的患者中200在12周后选到了疾病缓够，而仅使用由抗组较药物的对熙组中无甲就邮吟一蹦含16例治性慢性非麻疹患者的回联性研究显示，甲缸馆岭可以第助糖庄质激泰依艳的患者推荐。减少鲧皮质顺东厘量，在第3周至第6个月可以观察到疗效。一顺含10例慢性等麻疹康者的回1,频证据顾性研究报道，甲叙解吟在解奥马腹学院+A解量枝制整药走反应的慢性等麻墙好的反应和耐受性2项随机对照试段及1硕t分析显示，甲氨媒岭在察的性慢性荨麻修中虽整体耐受性较好，鲜缺乏确切疗效他克真司一项回顾性研究中6例难治性慢性导麻患者接受高婀量他克莫司治疗，有超过75%的反应率，斜核养.核且需要反复系胱使用糖皮质激素的疗的重度CSU患者核受12周低制量(和始朗量为每天005-0.07mgb)他竞真司治疗后，42有治疗反痘，9例蜜梗显著改善再停用抗组酸药、2例停用籍度质激素，3例中度缓解一项单臂研究显示，9阿出杭组酸药和成糖皮质源素治疗反应不佳的慢性寻意楼患者接受了码推荐。替发考酯酷治疗后症状显著改善，精皮质激家或动减婷”一项回概性研究显示，吗替麦考衔4级证据酷治疗19例抗阻临约治疗磁恢的自身免疫性反应良好，且非者解受性良好。千离报道便期吗替友考酷酯成功的疗对环耐素不耐受的重度餐性等麻疹患者一项回疑性研究报进了多察平在雌治性CS角疗中的应用，%例患者中27(75或与BI抗组酸药联用治疗有反应，其中6例(44,4%)达到定全缓解.11例(30.6%)达部分缓解；要不良反应轻度镇静，口干，偶尔视力候糊，无系统性不良反应，无需中断治疗驯推荐。4度证部自集胞介素(112注射网即制刑(例达本羊旗。依愿善)(词库奇尤单抗)IL-23神制(普端奇珠单抗)IL3抑制(本墙积珠单侯，美治利指学放)一项回顾性研究显示，数胸量征-2注射治疗15例串治性CSU票者显示出良好的疗效，连续治7薪推荐。性良、另一项研究中20同慢性等麻疹患者读受间达本单硫或依库西普如外后，12例获得了光4级证薪治疗后04和9帅时，7日莘麻疹活动度评分与基线相比分别降低了55%和82%一项病例假道显示.3例对奥马连学值治疗概执的难治性CSU者使用替扁身珠单镇治疗后取得了显著疗效微往有本质利珠单抗和美泊利珠单抗成功治疗难治性CSU的病例报遣。但近期公布的本端利珠攀杭治疗CSL的所临床研究并未显示其对难治性CSU患者的疗效崭推荐。4级日据解推荐。4级证据解推荐.4埋还飘注：“不包据奥马珠单航，环他素、瘦香利光单狱，布台顿酷缸险激删抑制剂J(四)非药物治疗及中医