大剂量甲氨蝶呤治疗恶性淋巴系统肿瘤的药物不良反应影响因素分析

大剂量甲氨蝶呤治疗恶性淋巴系统肿瘤的药物不良反应影响因素分析大剂量甲氨蝶呤治疗恶性淋巴肿瘤的药物不良反应影响因素分析论文题目超字数了，怎么改题目了论文题目超字数了，怎么改题目了？[摘要]目的：探讨淋巴系统恶性肿瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后药物不良反应的影响因素，为规范大剂量甲氨蝶呤的临床使用，提高甲氨蝶呤的临床疗效并减少不良反应的发生。方法：通过收集记录2018年1月至2018年12月间某肿瘤专科医院157例使用大剂量甲氨蝶呤进行化疗的淋巴系统恶性肿瘤患者的临床资料。记录患者使用HD-MTX化疗前后的相关信息，分析影响患者使用HD-MTX化疗后不良反应产生的因素。结果：共计156例次接受HD-MTX治疗恶性淋巴系统肿瘤患者，其中骨髓抑制发生率为37.58%，胃肠道不良反应发生率为21.66%。黏膜损伤发生率22.93%。影响发生骨髓抑制的因素包括化疗的程数和给药剂量（P<0.05），与性别、年龄、化疗方案、HD-MTX滴注时间，以及MTX24小时浓度无明显相关性（P>0.05）；影响发生胃肠道不良反应的因素与MTX24小时浓度有关（P<0.05），与性别、年龄、化疗程数、化疗方案、HD-MTX滴注时间、给药计量无明显相关性（P>0.05）；影响发生黏膜损伤不良反应的因素与性别、年龄、化疗程数、化疗方案、HD-MTX滴注时间、给药计量以及MTX24小时浓度均无明显相关性（P>0.05）。结论：在临床使用HD-MTX治疗恶性淋巴系统肿瘤时，对于患者的给药剂量、化疗程数以及MTX24小时浓度的监测应该多加关注，以此降低HD-MTX药物不良反应的发生率。[关键词]大剂量甲氨蝶呤；淋巴系统恶性肿瘤；药物不良反应；影响因素

Analysisoftheinfluencingfactorsofadversedrugreactionsofhighdosemethotrexateinthetreatmentofmalignantlymphoma[Abstract]Objective：Toexplorethefactorsinfluencingadversedrugreactionsinpatientswithlymphaticmalignancyafterchemotherapywithhigh-dosemethotrexate(hd-mtx),inordertostandardizetheclinicaluseofhigh-dosemethotrexate,improvetheclinicalefficacyofmethotrexateandreducetheoccurrenceofadversereactions.Methods:fromJanuary2018toDecember2018,157patientswithlymphaticsystemmalignanttumorsreceivingchemotherapywithhigh-dosemethotrexateinaspecializedcancerhospitalwerecollectedandrecorded.RelevantinformationofpatientsbeforeandafterHD-MTXchemotherapywasrecorded,andfactorsinfluencingadversereactionsafterHD-MTXchemotherapywereanalyzed.Results:atotalof156patientsweretreatedwithHD-MTXformalignantlymphaticsystemtumors,amongwhichtheincidenceofbonemarrowinhibitionwas37.58%andtheincidenceofgastrointestinaladversereactionswas21.66%.Theincidenceofmucosalinjurywas22.93%.Factorsinfluencingtheoccurrenceofbonemarrowsuppressionincludethenumberofchemotherapycoursesanddose(P<0.05),andthereisnosignificantcorrelationwithgender,age,chemotherapyregimen,HD-MTXinfusiontime,andmtx24-hourconcentration(P>0.05).ThefactorsinfluencingtheoccurrenceofgastrointestinaladversereactionswererelatedtotheconcentrationofMTX24hours(P<0.05),andhadnosignificantcorrelationwithgender,age,numberofchemotherapycourses,chemotherapyregimen,hd-mtxinfusiontime,anddosage(P>0.05).Therewasnosignificantcorrelationbetweenthefactorsinfluencingadversereactionstomucosalinjuryandgender,age,numberofchemotherapycourses,chemotherapyregimen,HD-MTXinfusiontime,dosageandmtx24-hourconcentration(P>0.05).Conclusion:IntheclinicaltreatmentofmalignantlymphaticsystemtumorswithHD-MTX,moreattentionshouldbepaidtothedosage,thenumberofchemotherapycoursesandthemonitoringofmtx24-hourconcentrationofpatients,soastoreducetheincidenceofadversereactionstoHD-MTXdrugs.[Keywords]high-dosemethotrexate;Lymphaticmalignancy;Adversedrugreactions;Factorsaffecting

目录引言 [29]。如果患者化疗前血常规或生化常规存在异常则排除出组。1.4统计学方法应用SPSS19.0软件进行数据统计分析。对数据先进行正态性与方差齐性检验，如果满足则用x±s表示，用T检验比较统计学差异。多组之间的比较使用方差分析，药物不良反应发生率和比较用2检验。组间差异P<0.05认为存在统计学显著性。检验水平为=0.052结果与分析每个结果后面都需要做简要的分析。每个结果后面都需要做简要的分析。2.1患者的一般资料本次研究共纳入使用HD-MTX进行化疗的淋巴系统恶性肿瘤患者157例,其中157例患者年龄均>16岁，定义均为成人患者。患者的一般资料见表2。表2患者一般资料（x±s）变量值（n=157）性别（男/女）121/36年龄（<60/≥60）102/55体重（kg）63.10±9.31身高（m）167.19±8.37体表面积（m2）1.70±0.16给药剂量（g/m2）2.54±0.752.2化疗后患者药物不良反应的发生情况本次研究主要分析使用HD-MTX化疗后常见的三种不良反应的发生情况，包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、黏膜损伤。其中157例患者中，59例患者发生了骨髓抑制，发生率为37.58%；34例患者发生了胃肠道不良反应，发生率为21.66%；36例患者发生了黏膜损伤，发生率为22.93%。3HD-MTX化疗后发生药物不良反应的影响因素分析3.1发生骨髓抑制的影响因素分析影响化疗后发生骨髓抑制的因素包括化疗的程数和给药剂量（P<0.05），与性别、年龄、化疗方案、HD-MTX滴注时间，以及MTX24小时浓度无明显相关性（P>0.05）。见表3和表4。表3.大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后发生骨髓抑制影响因素分析（n，%）相关因素无（n=98）有（n=59）2值P值性别男女76（77.61）22（22.39）45（76.29）14（23.71）0.0340.847年龄≥60岁38（38.82）14（23.66）3.8640.067<60岁60（61.18）45（76.34）化疗程数1程21（21.42）11（18.05）7.8690.0202程≥3程化疗方案单独使用HD-MTX化疗联合化疗HD-MTX滴注时间6小时12小时27（27.57）50（51.01）5（4.75）93（95.35）12（12.23）86（87.77）23（39.53）25（42.42）1（1.63）58（98.37）4（6.85）55（93.15）1.1631.2020.4110.415表4大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后发生骨髓抑制影响因素分析（x±s）相关因素有无P值给药剂量（g/m2）2.63±0.782.37±0.730.035MTX24小时浓度（umol/L)3.22±0.851.61±0.190.0693.2发生胃肠道不良反应的影响因素分析影响化疗后发生胃肠道不良反应的因素与MTX24小时浓度有关（P<0.05），与性别、年龄、化疗程数、化疗方案、HD-MTX滴注时间、给药计量无明显相关性（P>0.05）。见表5和表6。表5.大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后发生胃肠道不良反应影响因素分析（n，%）相关因素无（n=123）有（n=34）2值P值性别男女95（77.61）28（22.39）24（71.35）10（28.65）0.2770.739年龄≥60岁83（67.85）19（57.10）0.6580.553<60岁40（32.15）15（42.90）化疗程数1程34（28.00）15（42.85）1.3980.4972程≥3程化疗方案单独使用HD-MTX化疗联合化疗HD-MTX滴注时间6小时12小时30（24.51）59（47.49）4（3.50）119（96.50）14（11.22）109（88.78）7（21.45）12（35.70）2（7.13）32（92.87）0（0.00）34（100.00）0.4611.7440.4340.364表6大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后发生胃肠道不良反应影响因素分析（x±s）相关因素有无P值给药剂量（g/m2）2.75±0.742.51±0.750.261MTX24小时浓度（umol/L)7.86±0.852.09±0.190.0203.3发生黏膜损伤的影响因素分析影响化疗后发生黏膜损伤的因素与性别、年龄、化疗程数、化疗方案、HD-MTX滴注时间、给药计量以及MTX24小时浓度均无明显相关性（P>0.05）。见表7和表8。表7大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后发生黏膜损伤影响因素分析（n，%）相关因素无（n=121）有（n=36）2值P值性别男女93（76.56）28（23.44）29（81.35）7（18.65）0.0130.909年龄≥60岁39（31.88）16（43.86）0.9090.403<60岁82（68.12）20（56.14）化疗程数1程33（27.20）18（50.15）3.7150.1562程≥3程化疗方案单独使用HD-MTX化疗联合化疗HD-MTX滴注时间6小时12小时30（24.35）59（48.45）5（4.23）116（95.77）13（10.64）108（89.36）7（18.84）11（31.01）0（0.00）36（100.00）2（6.33）34（93.67）0.7080.3020.4000.582表8大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后发生黏膜损伤影响因素分析（x±s）相关因素有无P值给药剂量（g/m2）2.78±0.692.51±0.760.643MTX24小时浓度（umol/L)1.86±0.282.69±0.590.1624讨论使用HD-MTX治疗淋巴系统恶性肿瘤目前临床中常见的药物不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、黏膜损伤以及肝肾功能损伤等。其原因是因为MTX在治疗恶性肿瘤除了对肿瘤细胞会产生毒性外，对其他快速分裂的正常细胞如胃肠道、口腔黏膜上皮细胞和骨髓细胞也产生严重毒性从而引起药物的不良反应[24]。本次研究中骨髓抑制发生率为37.58%，本次研究表明化疗后发生骨髓抑制的影响因素包括化疗的程数和给药剂量（P<0.05），与性别、年龄、化疗方案、HD-MTX滴注时间，以及MTX24小时浓度无统计学显著性（P>0.05）。分析给药剂量对于骨髓抑制发生率的影响，发现出现骨髓抑制患者的给药剂量（2.63±0.78g/m2）显著大于未出现骨髓抑制患者的给药剂量（2.37±0.73g/m2），表明HD-MTX的给药剂量对骨髓抑制的发生率有极大影响[25-26],给药剂量大的患者出现骨髓抑制的风险大于给药剂量小的患者；分析化疗程数项发现化疗程数≥3的患者（42.42%）发生骨髓抑制所占比例高于化疗程数2程患者（39.53%）高于化疗程数1程患者（18.05%），表明化疗程数与骨髓抑制的发生率呈正相关，考虑多程化疗可能改变患者对MTX耐受性，导致骨髓抑制对于后程化疗的发生率升高。所以建议在临床使用HD-MTX化疗对于多程化疗患者应该记录好该患者每程化疗的给药剂量、不良反应情况、化疗方案、联合用药等，根据上程化疗不良反应情况及时调整给药剂量或改变化疗方案等，以降低不良反应发生率。胃肠道不良反应发生率21.66%，胃肠道不良反应的影响因素与MTX24小时浓度具有相关性（P<0.05），与性别、年龄、化疗程数、化疗方案、HD-MTX滴注时间、给药计量无明显相关性（P>0.05），表明HD-MTX的毒性反应发生率与患者MTX血药浓度密切相关，考虑MTX血药浓度反映MTX体内排泄情况，MTX的排泄延迟可加大不良反应发生的风险[27-28]，所以建议在临床使用HD-MTX化疗时应做好患者化疗后MTX的血药浓度监测[29]，以减少出现MTX排泄延迟引起不良反应的发生，此外MTX24小时的血药浓度可能能够用于更好的预测胃肠道不良反应的发生。黏膜损伤发生率为22.93%，本次研究的7项影响因素对于黏膜损伤不良反应的发生均无明显统计学差异，与部分研究结果有差异[30]。考虑本实验为回顾性分析，资料获得为病例中的检验指标与电子病历，因此只是淡村统计和分析数值和结果，缺少临床观察情况与特殊情况的讨论，且纳入样本数量有限（n=157）或存在研究对象个体差异的原因，例如可疑病例1使用HD-MTX做第4程化疗，化疗前水化碱化充分且肝肾功能正常，化疗前1d血液常规和生化指标正常，给药剂量4.25g/m2，滴注时间12h，给药剂量远高于平均剂量化疗后却未任何发生不良反应，但研究病例数量较少无法完全排除偶然性。综上所述，本研究使用单因素设计分析对HD-MTX化疗后产生药物不良反应的因素进行了初步的探讨，初步确定了恶性淋巴肿瘤患者使用HD-MTX化疗后不良反应的发生情况及影响药物不良反应发生的因素分类和相关性。但本研究资料为回顾性分析获得，存在一定的滞后性。且大剂量甲氨蝶呤给药后在体内的过程较为复杂，需要综合考虑患者个体的情况机环境影响因素，难以避免存在个体差异大和纳入的样本数量有限的问题，需要进一步扩大样本数量分析其影响因素。所以本研究的结论还有待其他更为科学的评价计算以及大样本的、多中心的临床前瞻性对照研究进行更进一步考证。

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