2026年化学合成制药工考试试题及答案

2026年化学合成制药工考试试题及答案1单项选择题（每题1分，共30分）1.1在氯霉素合成路线中，采用“对硝基苯乙酮”为起始原料时，第一步乙酰化反应常用的催化剂是A.AlCl₃B.FeCl₃C.H₂SO₄D.NaOH答案：A1.2下列保护基中，对酸性条件最稳定的是A.BocB.FmocC.CbzD.Trt答案：A1.3工业上制备青霉素G钾盐时，萃取溶剂通常选择A.乙酸乙酯B.正丁醇C.乙酸丁酯D.氯仿答案：C1.4在催化氢化还原硝基至氨基时，Pd/C失活最常见的原因是A.氧中毒B.硫中毒C.氮中毒D.水中毒答案：B1.5下列缩合剂中，原子经济性最高的是A.DCCB.EDC·HClC.CDID.HATU答案：C1.6阿托伐他汀钙侧链合成中，PaalKnorr反应构建的杂环是A.吡咯B.噻吩C.呋喃D.咪唑答案：A1.7下列溶剂中，对NaH最稳定的是A.THFB.DMFC.乙腈D.二氯甲烷答案：A1.8在维生素C合成中，关键双酮古龙酸转化为抗坏血酸的反应类型为A.内酯化B.氧化C.还原D.重排答案：A1.9工业结晶器中最易实现CSD控制的类型是A.奥斯陆冷却型B.蒸发强制循环型C.DTB型D.喷雾型答案：C1.10下列官能团中，用mCPBA无法完成氧化的是A.烯烃→环氧化物B.硫醚→亚砜C.胺→硝基D.酮→酯答案：D1.11在格列美脲合成中，磺酰脲结构最后引入的方法是A.异氰酸酯+胺B.磺酰胺+氯甲酸酯C.磺酰氯+脲D.磺酸+CDI答案：A1.12下列关于连续流反应描述错误的是A.传热快B.易放大C.返混大D.压降高答案：C1.13下列分析方法中，可在线监测反应终点的是A.HPLCB.FTIRC.GCD.LCMS答案：B1.14在奥美拉唑合成中，关键手性拆分剂为A.(R)(+)α甲基苄胺B.L酒石酸C.(S)BINAPD.D樟脑磺酸答案：D1.15下列关于基因毒性杂质控制限度正确的是A.10ppmB.1.5µg/天C.TTC50µg/天D.0.1%答案：C1.16在API干燥过程中，最易发生晶型转变的干燥方式是A.真空干燥B.喷雾干燥C.双锥干燥D.冷冻干燥答案：B1.17下列金属催化剂中，对空气最敏感的是A.Pd(PPh₃)₄B.RaneyNiC.PtO₂D.RhCl(PPh₃)₃答案：D1.18在布洛芬绿色合成路线中，采用羰基化反应时，催化剂配体为A.dppfB.dppeC.XantphosD.DPEphos答案：C1.19下列关于渗透汽化膜脱水描述正确的是A.需高压B.需高温C.选择性高D.易堵膜答案：C1.20在酶催化合成西他列汀时，所用转氨酶来源于A.大肠杆菌B.链霉菌C.枯草芽孢杆菌D.酵母答案：B1.21下列关于QbD描述正确的是A.以检验为中心B.设计空间需验证C.不需风险评估D.忽略原料波动答案：B1.22在利奈唑胺合成中，关键噁唑烷酮环的构建试剂是A.光气B.CDIC.三光气D.羰基二咪唑答案：C1.23下列关于晶种加入温度正确的是A.高于饱和温度10℃B.等于饱和温度C.低于饱和温度5℃D.低于熔点20℃答案：C1.24在API包装中，最大允许残留氧量通常控制在A.21%B.5%C.1%D.0.1%答案：D1.25下列关于连续结晶描述错误的是A.粒度分布窄B.易实现自动化C.无放大效应D.无需晶种答案：D1.26在头孢曲松钠合成中，关键三嗪环引入试剂为A.2巯基5巯基1,3,4三嗪B.三聚氯氰C.三嗪酮D.三氟乙酸答案：A1.27下列关于反应量热描述正确的是A.只能测放热B.可测比热容C.不能测气体释放D.不能放大答案：B1.28在沙坦类药物联苯结构合成中，常用偶联试剂为A.Pd(dppf)Cl₂B.CuIC.Fe(acac)₃D.NiCl₂(dppp)答案：A1.29下列关于冻干保护剂描述正确的是A.蔗糖可防塌陷B.甘露醇提高Tg′C.氯化钠作填充剂D.甘油促结晶答案：B1.30在API出口文件DMF中，模块3主要包含A.质量综述B.工艺描述C.毒理资料D.临床数据答案：B2多项选择题（每题2分，共20分；多选少选均不得分）2.1下列属于绿色化学指标的是A.EfactorB.PMIC.STYD.RMEE.LOD答案：ABD2.2可用来淬灭LiAlH₄的试剂有A.乙酸乙酯B.丙酮C.水D.氢氧化钠溶液E.甲醇答案：ACDE2.3下列属于ICHQ3D规定的1类金属有A.PbB.AsC.CdD.HgE.V答案：ABCD2.4下列关于高活化合物OEL描述正确的是A.<1µg/m³需隔离器B.1–10µg/m³需密闭线C.>1000µg/m³可开放D.需定期监测E.与LD₅₀无关答案：ABCD2.5下列属于连续后处理单元操作的有A.连续离心B.连续萃取C.连续蒸馏D.连续过滤E.连续干燥答案：ABCDE2.6下列关于晶型表征手段正确的是A.PXRD可定量B.DSC测熔点C.TGA测水分D.DVS测吸湿E.SSNMR测氢键答案：ABCDE2.7下列关于酶固定化载体描述正确的是A.环氧树脂可提高稳定性B.琼脂糖保留活性高C.磁性粒子易回收D.共价键载量高E.吸附法成本低答案：ABCDE2.8下列属于OSHAPSM要素的有A.工艺安全信息B.危害分析C.变更管理D.应急预案E.成本核算答案：ABCD2.9下列关于反应溶剂选择原则正确的是A.低毒B.易回收C.高沸点D.与产物易分离E.价廉答案：ABDE2.10下列关于无菌API描述正确的是A.需0.22µm过滤B.需无菌结晶C.需层流下干燥D.需无菌包装E.需γ射线灭菌答案：ABCD3填空题（每空1分，共30分）3.1在阿司匹林合成中，水杨酸与乙酸酐反应需加入________催化剂，反应温度控制在________℃。答案：浓硫酸；70–753.2根据ICHQ1A(R2)，长期稳定性试验条件为________℃±2℃，________%RH±5%RH。答案：25；603.3在头孢菌素母核7ACA生产中，采用________酶裂解头孢菌素C，最适pH为________。答案：GL7ACA酰化酶；8.0–8.23.4工业上制备(R)2氯丙酸时，采用________酶动力学拆分，剩余(S)底物用________消旋化回收。答案：腈水解酶；高温碱3.5在帕瑞昔布钠合成中，关键硫酸乙烯酯化试剂为________，反应溶剂为________。答案：SO₃·DMF；二氯甲烷3.6根据Noyori模型，不对称氢化转移步中，________提供氢源，________控制手性诱导。答案：异丙醇；手性膦配体3.7在利福平晶型I制备中，晶种加入量一般为________%，养晶时间________h。答案：0.2–0.5；2–43.8连续搅拌釜反应器(CSTR)返混程度用________数表示，理想管式反应器该数值趋近于________。答案：Péclet；∞3.9在API干燥失重测定中，样品厚度不超过________mm，干燥至恒重定义为两次称重差不超过________mg。答案：3；0.53.10根据GMP，洁净区动态监测沉降菌限度，A级为________CFU/4h，D级为________CFU/4h。答案：<1；2003.11在沙库比曲合成中，手性中心通过________催化剂不对称氢化构建，ee值可达________%。答案：RuBINAP；993.12工业用氮气纯度需≥________%，氧含量≤________ppm。答案：99.9；103.13在奥希替尼合成中，关键嘧啶环构建采用________缩合，副产物为________。答案：Chichibabin；氨3.14根据ISPE指南，设备表面残留限度10ppm下，下批批量为500kg时，最大允许残留为________mg，擦拭面积为________cm²。答案：5000；253.15在酶法合成阿托伐他汀中间体时，转氨酶最适温度为________℃，辅酶PLP浓度为________mM。答案：30；0.14简答题（共30分）4.1（封闭型，6分）写出对乙酰氨基酚工业路线中，从苯酚到对氨基苯酚的三步反应名称及关键试剂。答案：1.苯酚硝化：稀HNO₃，0–5℃得对硝基苯酚；2.还原：Pd/CH₂，甲醇，40℃得对氨基苯酚；3.乙酰化：乙酸酐，水，60℃得对乙酰氨基酚。4.2（开放型，6分）说明连续流反应器在硝化反应中的安全优势，并举一例API工业化案例。答案：连续流反应器持液量小，传热系数高，可瞬间移除硝化强放热，降低热失控风险；微通道内扩散距离短，局部过热点消失。案例：辉瑞在舍曲林硝化步骤采用CorningG1反应器，产能3t/a，收率由92%提至97%，副产物<0.1%，DCS联锁实现本质安全。4.3（封闭型，6分）画出头孢曲松钠合成中，由7ACA引入三嗪环的反应机理（箭头推动）。答案：7ACA氨基在pH7.5下与2巯基5巯基1,3,4三嗪的巯基发生亲核取代，先形成硫醚中间体，随后分子内氨解环合，脱去一分子H₂S，得三嗪并头孢母核。4.4（开放型，6分）阐述晶型专利延长API市场独占期的策略，并给出两个法院判例。答案：企业通过后续研发发现新晶型，申请物质/用途专利，形成“专利丛林”。案例1：辉瑞阿托伐他汀晶型I专利被兰伯特挑战，北京高院2010年维持有效，延长独占2年；案例2：诺华伊马替尼β晶型专利，印度最高法院2013年驳回诺华，认定缺乏创造性，导致仿制药提前上市。策略需体现创造性、显著稳定性或生物利用度优势。4.5（封闭型，6分）计算：某API重结晶收率75%，母液浓度20g/L，体积800L，若回收母液60%，可再得多少kg产品？答案：母液含产品20g/L×800L=16kg；回收60%得16×0.6=9.6kg；再结晶收率仍75%，得9.6×0.75=7.2kg=7.2kg。5计算题（共20分）5.1（10分）在布洛芬羰基化反应中，反应器体积2m³，进料摩尔比异丁苯:乙酰氯:CO=1:1.2:1.5，异丁苯浓度2mol/L，转化率95%，选择性92%，求每小时出料布洛芬质量流量（kg/h）。答案：进料异丁苯=2mol/L×2000L=4000mol；反应掉4000×0.95=3800mol；生成布洛芬=3800×0.92=3496mol；M=206g/mol；质量=3496×0.206=720.2kg；停留时间1h，故出料流量=720.2kg/h。5.2（10分）某API干燥失重标准为≤0.5%，称样5.002g，干燥后恒重4.987g，判断是否符合标准，并计算水分质量分数。答案：失重=5.002–4.987=0.015g；水分=0.015/5.002×100%=0.30%；0.30%<0.5%，符合标准。6综合应用题（共20分）6.1某企业拟将雷尼替丁间歇工艺改为连续工艺，原工艺：反应温度–5℃，滴加时间2h，保温1h，淬灭，萃取，蒸馏，收率88%。连续方案：采用微通道反应器，持液量40mL，停留时间30s，温度10℃，收率94%。问题：1.计算体积放大倍数；2.分析温度提升却收率增加的原因；3.提出后处理连续化方案；4.给出Hazop关键词“高温”导致的偏差及措施。答案：1.原批体积2000L，连续流量Q=V/τ=0.04L/30s=0.08L/s=288L/h；放大倍数=288/2000=0.144倍/h，需7台并联达原产能。2.微通道比表面积大，传热速率提高10²倍，副反应（水解、氧化）被抑制；局部过冷消失