天然产物的支气管肺发育不良药学干预策略研究进展2026

天然产物的支气管肺发育不良药学干预策略研究进展2026支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）是早产儿，尤其是极低出生体重儿和超低出生体重儿最常见的慢性呼吸系统并发症，以校正胎龄36周仍需持续氧疗为主要临床特征，其病理特征为肺泡和肺微血管发育障碍

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。目前，早产儿BPD的发病率为11%~50%，且与胎龄呈负相关，胎龄22~24周出生的早产儿发病率高达80%

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。随着医学技术的不断进步、肺保护性通气策略的广泛推行以及糖皮质激素、肺表面活性物质的规范应用，早产儿存活率显著提高，然而BPD的发生也随之增多

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。BPD的发病机制目前尚未完全明确，但已有研究表明，氧化应激、高氧损伤及炎症反应是BPD发生的核心机制

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。临床主要采用肺保护性通气策略等干预措施治疗BPD，缺乏特异性且安全有效的治疗方案

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。传统药物如糖皮质激素虽能在一定程度上改善病情，却可能引发神经运动功能障碍和脑性瘫痪

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等严重不良反应，因此亟需探索安全有效的BPD治疗方法。天然产物是从植物、微生物、动物中分离纯化得到的活性化合物集合，包含萜类、生物碱、黄酮类、酚类、醌类等多种结构，既往研究发现其具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等药理活性，与BPD的核心病理改变——肺部氧化应激损伤、炎症及肺泡发育障碍高度契合，在BPD的治疗及预防方面展现出巨大潜力。本文综述基于天然产物来源的药物在抗BPD研究中的最新进展，旨在为后续BPD防治药物的开发提供线索和天然结构参考。一、生物碱类天然产物在BPD中的作用枸橼酸咖啡因枸橼酸咖啡因作为一种非选择性腺苷受体拮抗剂，具有兴奋呼吸中枢、抗炎、抗氧化作用，且安全性较高

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。相关临床研究予高剂量枸橼酸咖啡因（10mg/kg）辅助机械通气治疗早产儿呼吸暂停，结果显示，高剂量组不良事件发生率（8.06%）与常规剂量组（6.56%）差异无统计学意义，表明高剂量枸橼酸咖啡因在有效缓解症状的同时未增加额外风险，安全性较高

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。一项荟萃分析也指出，枸橼酸咖啡因血清水平在3~84mg/L之间时是安全有效的，但可能会增加新陈代谢和耗氧量，导致易怒、心动过速、喂养不耐受等不良反应

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。目前研究表明，枸橼酸咖啡因可通过多靶点协同作用发挥BPD防治效果，降低BPD发生率

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。另有研究总结临床横断面和纵向研究数据，结合动物模型实验结果，发现枸橼酸咖啡因可通过抗炎、抗氧化及促进血管生成起到肺保护作用，具体机制包括：通过拮抗腺苷A2a受体抑制NLRP3炎症小体激活，减少白细胞介素（interleukin，IL）-1β等促炎因子释放；通过核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2）/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1通路减轻氧化应激，减少细胞凋亡；调节转化生长因子β/线虫母体抗性蛋白同源物信号通路和缺氧诱导因子1α通路促进肺血管生成和组织重塑

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。此外，有临床研究证实，枸橼酸咖啡因与维生素A/D或布地奈德联用可显著降低极低出生体重儿BPD发生率及严重程度，进一步增强肺保护效果

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。枸橼酸咖啡因防治BPD的疗效确切，具有给药方式灵活、生物利用度高及半衰期长等优势

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。目前国际推荐负荷量为20mg/kg，维持量为5mg/kg，但有研究显示更宽的范围（负荷量20~80mg/kg，维持量5~20mg/kg）可更有效降低BPD发生率

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。但需注意早期应用可能增加死亡风险

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，未来需通过大样本临床研究优化应用方案并探索其联合治疗策略。（二）粉防己碱粉防己碱是天然的双苄基异喹啉类生物碱，已有动物实验指出粉防己碱（1.25、2.5、5mg/kg，14d）有剂量依赖性改善高氧（85%O

2，14d）肺损伤的作用，具体表现为氧化应激水平降低（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽增加，丙二醛减少）、抑制细胞凋亡（半胱天冬酶3活性下降）、减轻炎症反应［肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、一氧化氮合酶下调，IL-10上调］、抑制肺纤维化（转化生长因子β、α-平滑肌肌动蛋白、纤维连接蛋白表达降低）。其核心机制为粉防己碱通过抑制核因子κB亚基p65（nuclearfactorkappa-Bsubunitp65，NF-κBp65）磷酸化和细胞外信号调节激酶1/2通路激活，调控下游炎症、凋亡及纤维化相关基因的表达，对BPD肺损伤起保护作用

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。二、黄酮类天然产物在BPD中的作用（一）槲皮素槲皮素是一种广泛存在于植物（如黄芪、冬花、银杏、仙人掌等）中的天然黄酮类化合物

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，其安全性已得到初步验证。相关临床研究表明，健康受试者短期服用槲皮素未出现明显不良反应；针对慢性阻塞性肺疾病患者的临床试验进一步证实，即使每日剂量高达2000mg仍具有良好的耐受性

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。近年来，随着研究的深入，槲皮素在BPD等肺部疾病防治中的作用被逐步揭示

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。有研究通过高氧暴露（O

2浓度>95%，持续7d）构建新生大鼠BPD模型，并在此基础上给予槲皮素［10mg/（kg·d）］腹腔注射，发现槲皮素干预可显著减轻高氧暴露引起的TNF-α和IL-1β表达的异常增加（

P<0.01），还可以通过一氧化氮-环磷酸鸟苷信号通路改善肺部舒张功能

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，提示其作为BPD潜在治疗药物的可能性。另一项以高氧（O

2浓度>95%，7d）构建的小鼠BPD模型研究显示，槲皮素（20mg/kg，隔日腹腔注射）可有效改善肺泡结构，减轻肺水肿，其机制为槲皮素上调肺和肝组织中细胞色素P4501A1酶/细胞色素P4501B1酶/醌氧化还原酶1等代谢酶的含量；下调NF-κB及丙二醛水平，减少中性粒细胞及巨噬细胞浸润

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。此外，槲皮素还可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶/前列腺素内过氧化物合酶2通路，减轻高氧诱导的细胞损伤，并抑制铁死亡相关基因表达，从而减轻BPD损伤

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。黄芩苷黄芩苷是从黄芩中提取的黄酮类天然成分。研究表明，黄芩苷（22.5、45mg/L）或左旋肉碱（40、80mg/L）可显著逆转高氧（50%O

2或95%O

2）对肉碱棕榈酰转移酶1a（carnitinepalmitoyltransferase1a，Cpt1a）及脂肪酸氧化的抑制作用，减少内皮细胞株凋亡并改善其迁移和血管形成能力；而在新生小鼠中，黄芩苷干预同样减轻了高氧诱导的肺泡-血管简化，且该保护效应在内皮细胞特异性Cpt1a基因敲除小鼠中并未显现

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。综合现有数据，黄芩苷可能通过上调Cpt1a激活脂肪酸氧化通路，从而改善高氧诱导的肺损伤，为开发靶向肺内皮细胞代谢的BPD治疗提供了新方向。甘草黄酮甘草黄酮是从甘草中提取的天然黄酮类化合物

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。在高氧诱导的BPD小鼠模型中，甘草黄酮灌胃治疗可显著降低小鼠血清促炎因子IL-18和IL-1β水平，同时上调抗炎因子IL-10表达，减轻肺损伤

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。甘草黄酮还可通过抑制半胱天冬酶1/消皮素D/IL-1β通路介导的巨噬细胞焦亡，有别于其他黄酮类化合物（如槲皮素调控一氧化氮-环磷酸鸟苷信号通路），为BPD治疗提供了独特视角。（四）白杨素白杨素是天然黄酮类化合物。相关研究表明白杨素（20mg/kg，腹腔注射10d）可通过抑制NF-κB信号通路及增强抗氧化酶活性，显著改善高氧（90%~95%O

2，10d）诱导的BPD小鼠肺损伤，具体表现为降低氧化应激标志物（如丙二醛）和炎症因子（TNF-α、IL-1β）水平，减少肺泡巨噬细胞浸润和半胱天冬酶3介导的细胞凋亡，并改善肺损伤

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。三、多酚类天然产物在BPD中的作用（一）白藜芦醇白藜芦醇属于二苯乙烯类多酚化合物。有研究表明白藜芦醇（20μmol/L）可显著抑制高氧（95%O₂+5%CO₂，24h）暴露导致的肺泡上皮细胞活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）生成（降低30%~40%）、线粒体功能障碍及细胞凋亡（减少50%），其保护作用机制为通过激活沉默信息调节因子2同源蛋白1，介导过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α的去乙酰化，进而促进核呼吸因子1和线粒体转录因子A的表达，最终促进线粒体生物合成

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。动物实验进一步证实，白藜芦醇［30mg/（kg·d），10d］治疗可改善高氧（90%O

2，10d）暴露下新生大鼠的肺泡结构异常，降低肺纤维化评分和平滑肌肌动蛋白表达，同时上调谷胱甘肽、超氧化物歧化酶，抑制NF-κB/一氧化氮合酶通路，从而减轻氧化应激和炎症反应

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。以上研究说明白藜芦醇通过多靶点协同作用，在BPD的缓解和防治中发挥潜在作用。（二）姜黄素姜黄素通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路对BPD发挥保护作用。相关研究表明，姜黄素（5mg/kg，腹腔注射）可显著改善高氧（95%O

2）诱导的新生SD大鼠肺泡发育障碍，其机制包括：上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ和脂肪细胞分化相关蛋白，下调α-平滑肌肌动蛋白，从而促进肺成纤维细胞分化和增殖；抑制转化生长因子β/SMAD家族成员3信号通路活化；维持脂质成纤维细胞表型

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。雾化吸入姜黄素在大鼠宫内生长受限模型中同样可通过下调转化生长因子β通路，改善肺泡发育异常，发挥保护作用

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。四、三萜类天然产物在BPD中的作用（一）积雪草苷积雪草苷是从中药积雪草中提取的三萜类活性成分。相关研究发现，积雪草苷（10、25、50mg/kg）可剂量依赖性地改善高氧（60%~80%O₂）诱导的新生大鼠BPD模型肺损伤，其机制为激活Nrf2/血红素加氧酶1抗氧化通路

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。此外，高剂量积雪草苷（50mg/kg）疗效与布地奈德（1.5mg/kg）相当，展现出良好的治疗潜力，其机制为调控小核糖核酸155/细胞因子信号抑制因子1信号轴；保护Ⅱ型肺泡上皮细胞

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。以上研究揭示了积雪草苷可能通过调控氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等多种途径发挥肺保护作用。（二）18β-甘草次酸18β-甘草次酸是甘草中的活性成分。相关研究表明，新生SD大鼠通过高氧（80%O

2，14d）构建的BPD模型中，18β-甘草次酸（50、100mg/kg，灌胃）可显著改善肺泡发育障碍和体重增长迟缓，降低ROS水平并抑制肺部炎症；相关机制涉及抑制NF-κB通路和NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3炎性小体的活化

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，该发现为BPD的治疗提供了新思路。五、其他类别多种其他结构类别的天然产物也显示出防治BPD的潜力。黄芪多糖（2.5mg/ml）在细胞学研究中通过清除氧自由基、抑制NF-κB信号通路等方式减轻氧化应激与炎症

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。在动物实验中，黄芪多糖［20mg/（kg·d）腹腔注射］可促进内皮细胞存活、抑制凋亡，改善高氧暴露下异常的肺结构与血管密度

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。大黄素能降低高氧（85%O

2）BPD模型大鼠炎症因子表达，并通过抑制NF-κB通路减轻肺损伤

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。京尼平（50mg/kg）可通过抑制糖原合成酶激酶3β活性，下调NF-κB炎症通路并激活Nrf2抗氧化通路，显著改善BPD大鼠生存率、减轻肺纤维化和肺动脉高压

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。阿波辛作为天然苯乙酮，在动物研究中具有非常好的安全性，长期治疗未发现不良反应

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。阿波辛（20mg/kg）能有效改善高氧（90%~95%O

2）诱导的新生大鼠BPD肺损伤，其保护机制与阿波辛可抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶减少ROS生成，从而减轻氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，提高抗氧化酶活性（如超氧化物歧化酶）等机制有关

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。这些成分均以其抗炎、抗氧化及抗凋亡活性在BPD中发挥肺保护作用。六、临床应用面临的挑战天然产物如枸橼酸咖啡因、槲皮素及阿波辛等，因其来源天然，通常具有低毒性和较好的安全性，其中咖啡因已成为临床防治BPD的一线用药

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。然而，多数天然活性成分在临床转化中仍面临挑战，如槲皮素、白藜芦醇等存在水溶性差、生物利用度低等问题

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