N-甲基D天冬氨酸受体相关神经精神疾病发病机制及靶向治疗进展2026

N-甲基D天冬氨酸受体相关神经精神疾病发病机制及靶向治疗进展2026N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptors，NMDARs)是中枢神经系统重要的兴奋性受体，在神经发育、学习记忆及神经网络稳态中发挥核心作用[1]。近年来，越来越多的证据表明，NMDARs亚基组成、突触定位及信号通路异常与抗NMDAR脑炎、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)、孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder，ASD)及癫痫等神经精神疾病的发生发展密切相关[2-3]。而这些神经精神疾病可能引发严重的功能障碍，影响患者的生活质量和社会功能，甚至导致残疾或死亡。本文对NMDARs的结构与功能特性，NMDARs相关神经精神疾病的发病机制及靶向治疗的研究进展进行综述，以期为NMDARs相关疾病的干预提供新思路。一、NMDARs的结构与功能(一)NMDARs的亚基与结构域NMDARs是一类广泛分布于中枢神经系统的离子通道型谷氨酸(glutamate，Glu)受体，具有调节认知功能、情绪状态、行为模式等多重生理效应[4]。经典NMDARs通常由两个必需的GluN1亚基和两个可变的GluN2(N2A~N2D)亚基组装形成二异或三异四聚体。与含GluN2C或GluN2D亚基的NMDARs相比，含GluN2A或GluN2B亚基的NMDARs对电压依赖性Mg2+阻滞更敏感，具有更高的Ca2+通透性和单通道电导[5]。GluN3亚基是构成非经典NMDARs的关键组分，常与GluN1亚基组装形成GluN1/GluN3或GluN1/GluN2/GluN3，这类四聚体通常具有低Ca2+通透性、弱Mg2+阻滞特性，含有GluN3亚基的NMDARs可抑制经典NMDARs功能，在出生后大量突触修剪过程中充当“守门人”角色[6]。NMDARs的亚基组成在机体发育过程中表现出高度的时空动态性和可塑性。GluN1亚基无明显发育阶段性差异，在全发育阶段均广泛表达，是NMDARs复合体的基础组成部分，为受体功能的发挥提供结构支撑。GluN2A亚基在出生后不久开始表达，且表达水平随发育进程持续升高，最终广泛分布于多数脑区，成为成年期NMDARs的主要功能亚基之一[1，5，7]。GluN2B亚基在胚胎期的脑组织中表达，出生后1周达峰值，随后逐渐下降并局限于前脑，其表达变化与突触功能成熟密切相关[1]。GluN2C亚基的表达启动时间较晚，约在出生后10d开始，其表达范围具有明显区域特异性，主要集中在小脑和嗅球；GluN2D亚基在胚胎期脑组织中即开始表达，出生后表达显著降低，至成年期仅在间脑与中脑呈低水平表达，发育后期表达范围大幅收缩；GluN3A亚基在出生后早期表达水平达到峰值，随后逐渐下降，分布范围较广，主要存在于丘脑、脑干和海马区，参与发育早期突触的形成与成熟；GluN3B亚基的表达无明显发育阶段依赖性，在整个发育过程中持续表达，表达区域主要集中于脑干和脊髓，维持相关脑区NMDARs的基础功能[1，8]。综上，在发育早期，GluN2B、GluN2D和GluN3A亚基表达水平较高，共同参与突触的形成与成熟过程，是调控NMDARs发育可塑性的关键亚基。随着个体发育，GluN2A与GluN2B亚基逐渐成为成年期中枢神经系统的主要GluN2亚基，尤其是在海马体、大脑皮层等关键脑区中，二者在突触功能调控与可塑性维持中发挥核心作用。在功能上，含GluN2A或GluN2B亚基的NMDARs通道可介导快速高效的突触传递及可塑性调控；而含GluN2C或GluN2D亚基的NMDARs通道则表现为开放概率低、门控动力学慢，二者在突触传递效率、通道开放特性及门控动力学等功能特性上存在明显不同。因而，靶向GluN2A或GluN2B亚基成为NMDARs相关神经精神疾病的潜在治疗策略[5，7-8]。NMDARs包含4个主要结构域(图1)：(1)细胞外配体结合结构域(ligand-bindingdomain，LBD)，负责结合Glu及必需的共激动剂甘氨酸(glycine，Gly)/D-丝氨酸(D-serine，D-Ser)，二者同时结合是受体激活的关键；(2)N末端结构域(N-terminaldomain，NTD)，参与NMDARs的功能调控与变构调制；(3)跨膜结构域(transmembranedomain，TMD)，形成离子通道孔，是离子通透的结构基础；(4)C末端结构域(C-terminaldomain，CTD)，参与信号传导和受体运输[8]。TMD包含Mg2+阻断位点，静息状态下Mg2+阻断离子通道，当突触前神经元兴奋并释放Glu后，Glu首先与突触后膜上的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)结合，引起突触后膜去极化；同时Gly和Glu与NMDARs结合，Mg2+阻断被去除，允许Na+、Ca2+内流和K+外流[2，9]。其中，Ca2+内流是触发下游信号级联、诱导长时程增强(long-termpotentiation，LTP)或长时程抑制(long-termdepression，LTD)等突触可塑性变化的核心事件，对学习、记忆等神经功能至关重要。细胞外LBD和NTD包含激动剂、拮抗剂和变构调节剂的结合位点，是神经精神疾病药物干预的重要靶点，对于调节NMDARs活性至关重要[10]。(二)NMDARs的功能与调节1.NMDARs定位与功能：根据突触分布位置的差异，NMDARs分为突触NMDARs(SynNMDARs)和突触外NMDARs(ExsynNMDARs)。富含GluN2A亚基的SynNMDARs具有快速动力学特性，主要负责介导LTP与促神经元存活信号；而富含GluN2B亚基的ExsynNMDARs则表现出慢动力学特征，主要介导LTD，其过度激活可引发Ca2+超载，触发兴奋性毒性及诱导神经元死亡[11]。2.NMDARs门控激活与调节：NMDARs的激活依赖双激动机制，Gly/D-Ser与GluN1亚基结合、Glu与GluN2亚基结合后开启受体离子通道，其活性受电压依赖性Mg2+阻滞及Ca2+、H+、Zn2+等变构因子的精细调控。Mg2+通过3个结合位点调节受体功能，位点I介导电压依赖性阻断，位点II促进受体开放，位点III降低Glu结合亲和力，通过3个结合位点的协同作用，胞外Mg2+能够动态调控NMDARs的激活阈值与Ca2+信号强度，使生理范围内的Mg2+浓度波动可以调节LTP与LTD之间的平衡[9]。受体激活触发的Ca2+内流是突触可塑性的核心事件，适量的Ca2+内流可增强AMPAR功能并激活Ras-丝裂原活化蛋白激酶(Ras-mitogen-activatedproteinkinase，Ras-MAPK)/细胞外信号调节激酶信号通路诱导LTP[12-13]。细胞外H+以pH依赖性方式降低NMDARs通道开放频率，是重要的生理调控机制。在pH7.0~7.4条件下，含有GluN2A、GluN2B及GluN2D亚基的NMDARs大多处于质子介导的“静默”状态。脑缺血、癫痫等病理过程中，组织酸化可使pH进一步下降，抑制NMDARs的过度激活，发挥内源性神经保护作用[2]。突触活动释放的Zn2+，以电压非依赖方式结合NMDARs的NTD，对受体发挥变构抑制作用；其中含GluN2A亚基的NMDARs对Zn2+尤为敏感，这一特性使Zn2+可有效调控高频突触活动中的NMDARs功能，进而影响LTP等突触可塑性过程，对神经网络的兴奋/抑制平衡的维持起调节作用[14]。二、NMDARs相关神经精神疾病(一)抗NMDAR脑炎抗NMDAR脑炎是一类由抗NMDARs抗体介导的自身免疫性脑炎[15]。其核心病理机制为：靶向含GluN1亚基的NMDARs的免疫球蛋白G(immunoglobulinG，IgG)抗体经Fab段与NMDARs中的NTD结合，以2∶1或1∶2的抗体－受体结合比例诱导受体交联与异常簇集，导致NMDARs被内吞降解[16]；之后，突触表面NMDARs密度降低、Ca2+内流受阻及兴奋性信号传导被抑制，同时抗体Fc段与小胶质细胞表面的Fcγ受体结合，触发局部神经炎症反应[16]。有研究表明，抗NMDAR脑炎模型小鼠的外周单核细胞中干扰素调节因子7通路被异常激活，从而驱动单核细胞活化并破坏血脑屏障完整性，为自身抗体和炎性因子进入中枢神经系统开辟了通道，加剧了神经损伤，形成“自身抗体－炎症”双重损伤[3，17-18]。Steinke等[19]设计了可结合含GluN1亚基和GluN2B亚基的NMDARs氨基末端结构域与IgGFc段的融合蛋白，能高亲和力结合致病性自身抗体，阻止其攻击内源性NMDARs。人源化单价抗体ART5803可高亲和力结合GluN1‑NTD，通过竞争性阻断自身抗体与受体的结合防止受体内化，并在细胞及神经元模型中恢复细胞表面NMDARs表达与突触信号传导功能，且不影响受体的正常生理活性；该抗体目前已进入IIa期临床试验[20]。(二)精神分裂症与抑郁症精神分裂症的病理机制与NMDARs功能减退密切相关，这一功能异常由多层面机制介导：GluN1亚基表达异常或功能受损、内源性激动剂D-Ser代谢紊乱以及GluN2D亚基相关的皮质兴奋/抑制环路失衡。有研究显示精神分裂症患者齿状回等脑区的GluN1亚基表达选择性降低，可能与自身抗体生成有关；GluN1亚基功能缺陷可扰乱多巴胺能神经元的放电，进而导致认知障碍和感觉运动门控受损[21]。Hons等[22]的一项前瞻性临床研究显示，精神分裂症患者常伴有Ser代谢异常，表现为血清总Ser水平降低、D-Ser/总Ser值升高，且D-Ser水平与执行功能损害程度显著相关。有研究通过对比精神分裂症高危状态、首次发作及慢性期的患者发现，血清D-Ser/总Ser值升高是疾病早期进展的特定血液生化标志，该代谢失调先于临床症状[23]。在敲除GRIN1基因小鼠模型中，选择性干扰GluN1亚基可重现社交退缩与认知缺陷，并引发多巴胺及γ-氨基丁酸(GABA)系统失衡；而GluN1亚基的功能依赖Gly/D-Ser结合位点激活，该位点异常可致其功能低下，进而诱发精神分裂症相关病理异常，提示GluN1亚基上的Gly/D-Ser结合位点有望成为改善精神分裂症阴性症状及认知功能的干预靶点[24]。在一项II期临床研究中，精神分裂症患者通过补充D-Ser或使用其前体D-Ser氧化酶抑制剂提升突触D-Ser水平可改善精神分裂症认知评分[25]。此外，编码GluN2A亚基的基因罕见功能丧失型突变也被证实可显著增加精神分裂症发病风险[26]。从神经环路角度看，分布于前额叶皮层小清蛋白阳性(parvalbumin-positive，PV+)快放电GABA能中间神经元上的GluN2D亚基的功能至关重要；当GluN2D功能受损时，PV+中间神经元的活性降低，对周围锥体神经元的抑制减弱，导致伽马振荡异常和皮层信息处理效率下降，并可通过皮质－纹状体通路间接引发多巴胺系统功能失调，从而产生阳性症状[27]。目前，开发GluN2D选择性正性变构调节剂已成为改善精神分裂症患者认知功能的重要研究方向。抑郁症的病因目前尚不清楚，可能与慢性应激触发的星形胶质细胞功能障碍以及Glu-NMDARs系统失调、关键脑区神经环路失衡有关。Duarte等[28]的啮齿动物模型研究表明，慢性应激可促使腹侧海马星形胶质细胞通过Cx43半通道过度释放Glu，导致ExsynNMDARs过度激活并诱发抑郁样行为，而阻断该通道或使用特异性抑制剂能有效改善上述行为，还能预防压力引起的病理改变。这表明星形胶质细胞中的Cx43半通道在慢性应激诱发的抑郁症中起关键作用，提示靶向星形胶质细胞或有助于开发治疗NMDARs功能障碍的新药。前额叶皮层与海马区GRIN2A基因的超甲基化可引起GluN2A异常表达并增加抑郁易感性[29]。含GluN2D亚基的NMDARs在终纹床核(bednucleusofthestriaterminalis，BNST)的促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasingfactor，CRF)阳性神经元上表达，通过精细调控其兴奋－抑制平衡与活动水平，从而维持正常情绪行为。当GluN2D功能缺失时，会导致BNST-CRF阳性神经元过度兴奋、突触可塑性受损，进而加剧焦虑与抑郁样行为，这提示该受体亚基可作为干预情绪障碍的潜在靶点[30]。靶向NMDARs已成为抗抑郁治疗的重要方向，例如亚麻醉剂量的氯胺酮及艾氯胺酮通过瞬时拮抗NMDARs，触发突触后蛋白的快速合成，从而在前额叶皮层等脑区重建突触，并增加脑源性神经营养因子的释放，快速缓解抑郁症状[31]。(三)癫痫癫痫是一种由大脑异常电活动引起的神经系统疾病。部分患者可进展为药物难治性癫痫，在该过程中NMDARs的过度激活扮演关键角色。在颞叶癫痫模型中，NMDARs异常活化可诱导海马齿状回颗粒细胞LTP异常，驱动苔藓纤维向CA3区病理性发芽，形成自兴奋性环路，导致癫痫进展为慢性且难以控制的状态[32]。癫痫持续状态下，过量Glu可激活突触外富含GluN2B亚基的NMDARs，触发钙超载和线粒体功能障碍，导致神经元迟发性死亡[33]。选择性抑制含有GluN2B亚基的NMDARs可抑制海马网络重组和齿状回颗粒细胞的癫痫样放电[34]。除GluN2B亚基外，GluN2D亚基在癫痫发生中也起着重要调控作用，该亚基富集于丘脑网状核等核团，参与调控神经元兴奋性和爆发性放电。在特异性敲除GluN2D的小鼠模型中，因丘脑网状核神经元兴奋性和爆发放电降低、抑制性输出减弱，从而降低戊四唑诱发癫痫发作的易感性[35]。因此，靶向含GluN2D亚基的NMDARs的药物可能对癫痫具有治疗价值。另外，需要特别留意的是，抗NMDAR脑炎、精神分裂症和癫痫在临床症状上存在重叠。例如，抗NMDAR脑炎和精神分裂症均可表现为精神行为异常，而抗NMDAR脑炎和癫痫均会表现为癫痫发作，但三者在病理机制上存在区别。抗NMDAR脑炎是由抗含GluN1亚基的NMDARs抗体介导的神经急症，抗体直接结合神经元表面NMDARs，进而引起受体急性大量内吞与功能丧失，临床表现为快速、相继出现急性神经系统症状[36]。精神分裂症患者血清中可检出多种同种型的抗NMDARs抗体，其结合NMDARs的GluN1/GluN2异源二聚体结构，可能诱导慢性、低度的免疫异常，可作为Glu假说病因学的微弱特征之一。此类患者多表现为典型的慢性精神病症状，一般不伴急性弥漫性脑炎综合征，且对Glu调节疗法存在潜在敏感性。而癫痫发作是抗NMDAR脑炎的常见急性症状，不等同于癫痫疾病，广泛的临床研究尚未证实特发性癫痫与抗NMDARs抗体存在显著关联[36-37]。(四)ADAD是一种以认知功能损害为核心的神经退行性疾病，核心病理特征为脑内淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积以及tau蛋白异常磷酸化[38]。在AD病程中，SynNMDARs与ExsynNMDARs的分布失衡是神经元功能障碍的关键环节。Aβ和tau蛋白通过促进SynNMDARs内吞作用，降低其在突触的表达，抑制突触可塑性，同时增强Glu释放，造成ExsynNMDARs过度激活与LTP受损，最终损害记忆功能[39]。研究发现，AD患者额叶皮层中突触膜上的GluN2B和GluN2A亚基水平显著降低，而突触外膜上的GluN2B和GluN1亚基水平升高，这种NMDARs亚基的重新分布使神经毒性信号通路占据主导，导致突触传递障碍和兴奋性毒性[40]。在AD病理状态下，Aβ寡聚体选择性增强含GluN2B亚基的NMDARs活性，导致Ca2+内流异常和MAPK通路中关键激酶蛋白(如ERK1/2、p38)的过度磷酸化，引发突触损伤与神经元死亡[41]。在分子层面，该功能失衡与翻译后修饰异常密切相关，AD患者突触GluN2B亚基上Tyr1472位点的磷酸化水平显著降低，该位点的磷酸化对于稳定NMDARs与突触后致密蛋白95(PSD95)的结合、防止NMDARs内吞至关重要；该位点磷酸化水平下降削弱了GluN2B亚基在突触中的锚定能力，导致其更容易从突触移向突触外或被内吞清除[40]。因此，靶向抑制GluN2B或增强GluN2A亚基活性已成为潜在的AD治疗策略。(五)ASDASD是以社交障碍、重复刻板行为及兴趣狭窄为特征的神经发育性疾病，其发病涉及遗传与环境因素的交互作用，可能与NMDARs功能障碍所介导的Glu能系统异常有关，主要体现在其可调节损害关键脑区的突触可塑性和神经环路发育。Fatemi等[42]发现特发性ASD儿童前额叶皮层中，突触后致密区组分(包括AMPAR、NMDARs及Ser/Ser激酶等)表达水平普遍下调，导致突触发育受损和认知缺陷。Cao等[43]对ASD模型小鼠的研究证实，其前额叶皮层存在NMDARs功能减退及PV+中间神经元数量减少，D-环丝氨酸可恢复NMDARs功能，缓解PV+中间神经元功能障碍并改善社交缺陷。此外，mGluR5正变构调节剂CDPPB能够增强NMDARs功能，修复Shank2基因敲除小鼠的突触传递缺陷与社交障碍；NMDARs拮抗剂美金刚，也被报道可改善ASD的社交障碍、刻板行为、认知缺陷症状[44]。综上，前额叶皮层中NMDARs功能减退及其引发的PV+中间神经元功能障碍可能是ASD社交障碍的核心病理机制。(六)GRIN基因相关疾病编码NMDARs核心亚基的基因包括GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C、GRIN2D。该类基因突变与神经发育障碍及神经精神疾病密切相关。GRIN基因变异常为错义变异，致病变异以GRIN2A和GRIN2B为主，分别为45%、38%，GRIN1变异占14%，这些变异通过改变氨基酸序列影响NMDARs的结构和功能，干扰受体配体结合、离子通道通透性或亚基间的相互作用，导致突触信号传递异常[45]。具体而言，GRIN2B变异与癫痫、ASD、AD、发育迟缓、精神分裂相关，GRIN2A变异与早发性癫痫、语言障碍等有关，而GRIN1变异则主要与肌张力低下、运动障碍等相关[46]；GRIN2D相关疾病发病率低，常表现早期严重发育性脑病伴癫痫、智力障碍等[47]。目前尚无针对这类疾病的个性化治疗方案。总之，NMDARs功能失衡是多种神经精神疾病的共同病理基础，其机制主要包括NMDARs活性异常、Glu稳态破坏、SynNMDARs与ExsynNMDARs分布失衡及及Ca2+信号紊乱等。然而，目前对神经精神疾病的研究多集中于单一疾病，缺乏跨疾病的系统视角，尤其对于NMDARs功能失衡如何从分子层面的失调，经由神经环路异常，最终转化为临床表型的这一关键路径，仍认识不足。未来需构建一个能够整合从神经环路到临床表型的研究框架，以推动NMDARs相关神经精神疾病精准治疗的进展。三、NMDARs相关疾病的靶向治疗NMDARs通过基因突变、自身免疫攻击、兴奋性毒性、胶质细胞调控异常等多种机制参与神经精神疾病的病理过程，已成为该类疾病药物研发的重要靶点[48]。目前已开发的NMDARs拮抗剂按作用机制可分为竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂和变构调节剂三类，其作用靶点、药理学特征等方面内容。(一)竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂通过直接结合GluN1或GluN2亚基上的Gly或Glu结合位点阻断NMDARs激活，代表药物包括D-CPP、D-AP5、D-AP7等。这种靶向治疗主要应用于抑郁症、AD、癫痫及精神分裂症。其中D-CPP最初被认为是有前景的抗癫痫药物，曾进入II期临床试验，但因严重中枢副作用(如意识模糊、步态共济失调、嗜睡)以及日剂量为500~1000mg/d时癫痫发作恶化等而被迫终止相关研究[49]。此类药物具有抗惊厥及改善缺血作用，但中枢副作用明显，暂无药物获批上市。(二)非竞争性拮抗剂鉴于NMDARs竞争性拮抗剂在神经精神疾病治疗中存在局限，研究焦点逐渐转向NMDARs非竞争性拮抗剂。这类药物通过作用不同结合位点，不仅有望减缓抑郁症、AD等疾病进展，还可能规避竞争性NMDARs拮抗剂常见的不良反应。非竞争性拮抗剂通过与受体通道内的通道阻滞剂位点结合，阻断Ca2+内流，减少兴奋性毒性反应，且不依赖Glu浓度，也称为通道阻滞剂；其代表药物包括苯环利定、马来酸地唑西平(MK-801)、美金刚、氯胺酮及替他明等，在癫痫、AD和其他神经退行性疾病中展现出神经保护作用[5]。苯环利定、MK-801因具有高受体亲和力，会导致药物分子与NMDARs通道阻滞剂位点缓慢结合和解离，延长Ca2+介导的细胞内信号传导，这种持续的信号激活易引发拟精神病样症状和多巴胺能紊乱，相关临床研究已终止，当下主要作为科研工具模拟精神分裂症等疾病的症状和神经病理变化[1，50]。相比之下，美金刚可选择性抑制过度激活的NMDARs，同时保留其正常生理功能，表现出良好耐受性，已被批准用于治疗AD[51-52]。新型药物氟乙基正金刚(FENM)为美金刚的氟化类似物，现处于I期临床试验阶段，临床前研究显示其具有神经保护作用及抗抑郁潜力[53]。氯胺酮已被批准用于抑郁症治疗，但因多靶点作用可影响多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱及GABA系统，存在依赖和耐受风险[54]。总而言之，NMDARs非竞争性拮抗剂在神经退行性疾病及抑郁症治疗中具有巨大潜力，但需在疗效与安全性之间寻求平衡。(三)变构调节剂靶向亚基的变构调节，为调控NMDARs功能提供了一种替代性新策略，不同亚基间的结构差异，使得高选择性干预成为可能。其中，GluN2亚基是调控NMDARs生物物理特性(如通道门控动力学、离子通透性等)的关键亚基，因其核心调控作用，已成为开发NMDARs变构调节剂的潜在靶点。突触内含GluN2A亚基的NMDARs的激活与认知功能改善和精神障碍缓解密切相关，代表性配体激动剂包括Npam43衍生物、SAGE-718和磺胺衍生物(TCN-201)。SAGE-718被开发用于治疗亨廷顿病的认知障碍；其逆转NMDARs急性或持续功能减退引起的行为和体内电生理损伤的效应曾拓展至AD，但在II期试验中其因对轻度认知障碍无效而被终止[55]。TCN-201曾用于癫痫治疗领域的研究，其虽具GluN2A亚基选择性，但因溶解性差无法进入生物研究阶段，其改良物MPX-004与MPX-007在溶解性与药效方面均有显著提升，正处于临床前研究阶段，显示出良好治疗潜力[7，56]。靶向含有GluN2B亚基的NMDARs选择性拮抗剂可有效抑制兴奋性毒性，其中代表性药物包括伊芬地尔、雷普地尔、Ro25-6981、CP-101/606等，这些药物在抑郁症、AD、癫痫中起保护作用且副作用小[7，57]。伊芬地尔等变构调节剂通过特异性结合于GluN1与GluN2B亚基的NTD，稳定GluN2BNTD的闭合构象，通过变构机制抑制NMDARs功能[57]。GluN2B亚基的选择性拮抗