CN115720578B 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 （深圳信立泰药业股份有限公司）

2022.12.22PCT/CN2021/1050882021.07.08WO2022/007866ZH2022.01.13道福保社区红柳道2号289数字半岛4一种涉及化学药物技术领域的并三环类衍三环类衍生物是蛋白聚糖酶2(ADAMTS_5，的药物组合物以及将该化合物用于制备治疗骨2代表单键或者双键；或或32.根据权利要求1所述的并三环类衍生物，其特征在于，所述衍生物选自式(Ia)、3.根据权利要求1所述的并三环类衍生物，其特征在于，所述衍生物选自式(Ib)、4选自H。52n＝1；8选自H。678915.根据权利要求1_13任意一项所述并三环类衍生物在制备用于治疗和/或预防蛋白16.根据权利要求14所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防蛋白聚糖酶2抑制相关17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述疾病涉及炎症状况和/或软骨退化和/明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗骨关节炎等疾病的药物中期负责聚集蛋白聚糖切割的主要蛋白酶，基质金属蛋白酶(MMP)在疾病发展期间开始参与[0005]分泌性锌金属蛋白酶的ADAMTS家族包括十九个已知结合及降解软骨外基质(ECM)或聚集蛋白聚糖酶降解活性相当低，因此确信ADAMTS_4(聚集蛋白聚糖酶_1)和ADAMTS_5(聚集蛋白聚糖酶_2)为两种主要的功能性聚集蛋白[0006]软骨聚集蛋白聚糖酶1(ADAMTS_4)和软骨聚集蛋白聚糖酶2(ADAMTS_5)是软骨中翻译后被激活。通过抑制ADAMTS_4和ADAMTS_5可以有效的防止OA软骨中局蛋白糖的降解，于预防和/或治疗涉及软骨退化、特别是骨关节炎和/或类风湿性关节炎的疾病的所需工环烷基任选地被一个或多个卤素或-C(＝O)OC1[0059]C1-6烷基或其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-NR7aR7b或-C(＝O)NR7cR7d取或R5e独立地选自：或R7h独立地选自H或C1-6烷基；[0077]作为本发明的一种优选技术方案，所述衍生物选自式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、H或C1-6烷基。21[0090]作为本发明的一种优选技术方案，所述衍生物选自式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、[0102]进一步地，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用[0103]进一步地，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用[0106]本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发[0107]本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入亚胺烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不；56元单环杂芳基。杂芳基可为例如五元或六元单环或由稠合的五元和六元环或两个稠合稠合至另一五元环的二环杂芳基的特定实例包括(但不限于)咪唑并噻唑基和咪唑并咪唑示杂环烷的两个相邻的碳原子与苯环上两个及杂环烷基稠合的苯基的特定实例如以下说明性和S。[0142]化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10一6[0144]高效液相色谱法(HPLC)分析使用ThermoU3000HPLCDAD高效液相色谱仪和[0146]薄层层析硅胶板使用烟台银龙HSGF254或GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅碳酸4(1H)基)3氧代丙基)咪唑烷2,4二酮2[0174]合成(5S)5环丙基5(3(1,2,4,4a,5,6六氢3H尔)的N,N二甲基甲酰胺(10.0毫升)中，加入乙二胺(146.0毫克，1.1毫摩尔)和三乙胺[0190]合成(5S)5(3(3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]=459.12。(3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二酮酯并[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.57min,[M+H]+=基(3二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(50.0毫克，0.26毫摩尔)和1羟基苯并三唑(7氯3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,HNMR(400MHz,DMSOd6)δ酯甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(102毫克，0.53毫摩尔)和1一羟基苯并三唑(7.0毫克，氯3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二HNMR(400MHz,DMSOd6)δ10.66–酯并[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.58min,[M+H]+=基(3二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(50.0毫克，0.26毫摩尔)和1羟基苯并三唑(8氯3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,HNMR(400MHz,DMSOd6)δ[0286]合成(5S)5(3(7氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a氟2甲酰基苯基)哌嗪1羧酸叔丁酯(收率：68.5％)。LCMS:RT＝2.16min,[M+H]+=酸叔丁酯基肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=(7氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑HNMR(400MHz,DMSO[0310]合成(S)5(3((S)7氯9氟3,基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二酮和(S)5(3((R)7氯9氟3,4,10,10a四[0313]化合物8：HPLC:RT＝11[0314]化合物9：HPLC:RT＝12.77氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二酮氟2甲酰基苯基)哌嗪1羧酸叔丁酯(收率：23.0％)。LCMS:RT＝2.09min,[M+H]+=基肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=(7,9二氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[HNMR(400MHz,DMSO酯[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.57min,[M+H]+=(6氯3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,HNMR(400MHz,DMSOd6)δ2酸叔丁酯酯(8三氟甲基3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=并[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.29min,[M+H]+=(3二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(68毫克，0.35毫摩尔)和1羟基苯并三唑(5.0毫(8氰基3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷[0412]合成(5S)5环丙基5(3(6氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.50min,[M+H]+=[0431]步骤E：(5S)5环丙基5(3(6氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1基(3二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(85.5毫克，0.45毫摩尔)和1羟基苯并三唑[0436]合成(5S)5环丙基5(3(7氟3,4,10,10a四氢吡嗪[1,2a]吲哚2(1H)HNMR(400MHz,[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.49min,[M+H]+=10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧代丙基)咪唑啉2,4二酮(收率：氟2甲酰基苯基)哌嗪1羧酸叔丁酯(收率：16.1％)。LCMS:RT＝2.16min,[M+H]+=酯[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.43min,[M+H]+=基(3二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(50.0毫克，0.26毫摩尔)和1羟基苯并三唑(8氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,HNMR(400MHz,DMSOd6)δ3.49–3.36(m,1H),3.20–2.90(m,2H),2.90–2.73(m氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二酮氯2甲酰基苯基)哌嗪1羧酸叔丁酯(收率：34.7％)。LCMS:RT＝2.25min,[M+H]+=基肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=HNMR(400MHz,DMSO[0522]合成(5S)5环丙基5(3(9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基(3二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(60.4毫克，0.31毫摩尔)和1羟基苯并三唑10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧代丙基)咪唑啉2,4二酮(收率：[0546]合成(5S)5(3(7氯8氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a氟2甲酰基苯基)哌嗪1羧酸叔丁酯(收率：23.4％)。LCMS:RT＝2.18min,[M+H]+=酸叔丁酯基肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=酯(7氯8氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑3.54–3.34(m,1H),3.18–2.92(m,2H),2.90–2.69(m,1H),2.69[0570]合成(5S)5(3((S)7氯8氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)[0573]化合物22:HPLC:RT＝17.479min。LCMS[0574]化合物23:HPLC:RT＝20.353min。LCMS:[0576]合成(5S)5(3(8氯7氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a氟2甲酰基苯基)哌嗪1羧酸叔丁酯(收率：62.5％)。LCMS:RT＝2.18min,[M+H]+=酸叔丁酯基肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=(8氯7氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑HNMR(400MHz,DMSO[0600]合成(5S)5(3((S)8氯7氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)3.80–3.74(m,1H),3.55–3.40(m,2H),3.30–3.07(m,1H升)中加入1,4二氮杂环庚烷1羧酸叔丁酯(6.06克，30.28毫摩尔)和碳酸钾(4.53克，烷1羧酸叔丁酯酸叔丁酯环庚烷1羧酸叔丁酯(928克，18.30毫摩尔)的甲苯(100.0毫升)中，分批加入氢化钠盐(8氯3,4,10,10a四氢1H[1,4]二氮杂茚并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环环庚烷1羧酸叔丁酯(928克，18.30毫摩尔)的甲苯(100.0毫升)中，分批加入氢化钠盐[1,4]二氮杂茚并[1,7一a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=(8氯1,2,4,5,11,11a六氢3[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.59min,[M+H]+=酯[1,2a]吲哚盐酸盐。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT＝1.59min,[M+H]+=(7溴3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,HNMR(500MHz,DMSOd6)δ[0694]合成(5S)5(3(8氟7甲氧基3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)2(8氟7甲氧基3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基HNMR(400MHz,[0718]合成(5S)5(3(7(1H吡唑4基)3,4,10,10a四氢吡嗪并4基)3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二酮基肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=(7,8二氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二酮和(5S)5(3((R)7,8二氟3,4,10,10a四3.81–3.74(m,1H),3.52–3.34(m,2H),3.32–3.09(m,1H[0754]合成(S)5环丙基5(3((S)7,8二氟3,4,10,10a四2(1H)基)3氧丙基)咪唑烷2,4二酮[0772]反应结束，反应液减压浓缩掉大部分溶剂四氢呋喃所得残留物用5摩尔每升的盐基3(2溴4,5二氟苯基)丙酸叔丁酯酒石酸盐(收率：60.2％,ee＝100％)。1HNMR酸叔丁酯和食盐水(200毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到无色油状物(S)2氨基3(2溴4,5二氟苯基)丙酸叔丁酯粗品基)丙酸叔丁酯(233.8克，519.5毫摩尔)的1,4一二氧六环(1.5升)中，依次加入碳酸铯(2(叔丁氧基)2氧乙基)5,6二氟吲哚2羧酸叔丁酯(收率：91.5％)。LCMS:RT=2氧乙基)5,6二氟吲哚毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物直接用于下一步反应。基5(3((S)7,8二氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)咪[0804]合成(5S)5(3(7溴8氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a酸叔丁酯基肼基)甲基)苯基)哌嗪一1一羧酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=(7溴8氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基咪唑HNMR(500MHz,DMSO[0828]合成(S)5(3((S)7溴8氟3,基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二酮和(S)5(3((R)7溴8氟3,4,10,10a四3.81–3.74(m,1H),3.54–3.43(m,1H),3.43–3.20(m,[0834]合成(5S)5环丙基5(3氧代32酸叔丁酯5(三氟甲基)苯基)哌嗪1甲酸叔丁酯。无需纯化，直接用于下一步反应。LCMS:RT=克米黄色固体7(三氟甲基)3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)羧酸叔丁HNMR(500MHz,DMSOd6)δ(ppm):10.60酯咯并[1,2a]吡嗪7(5H)基)丙基)咪唑[0882]合成(5S)5(3(6,7二氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1盐色固体6,7二氯9氟1,2,3,4,10,10a六氢吡嗪并[1,2a]吲哚三氟乙酸盐(收率：(6,7二氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基[0894]合成(5S)5(3(7,8二氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)盐色固体7,8二氯9氟1,2,3,4,10,10a六氢吡嗪并[1,2a]吲哚三氟乙酸盐(收率：(7,8二氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基HNMR(400MHz,[0906]合成(5S)5(3(6,7,8三氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2尔)和6,7,8三氯9氟1,2,3,4,10,10a六氢吡嗪并[1,2a]吲哚三氟乙酸盐(40.0毫克，(6,7,8三氯9氟3,4,10,10a四氢吡嗪并[1,2a]吲哚2(1H)基)3氧丙基)5环丙基5(3氧代3(1,3,4,9四氢2H吡啶并[3,4b]δ10.83(s,尔)和6氯2,3,4,9四氢1H吡啶并[3,4b]吲哚乙酸盐(69.1毫克，0.26毫摩尔)加入N,(6氯1,3,4,9四氢2H吡啶并[3,4b]吲哚2基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二HNMR(500MHz,DMSOd6)δ11.11–2尔)和7氯2,3,4,9四氢1H吡啶并[3,4b(7氯1,3,4,9四氢2H吡啶并[3,4b]吲哚2基)3氧丙基)5环丙基咪唑烷2,4二HNMR(500MHz,DMSO)δ11.03(s,)δ(ppm):7.47–摩尔)和7氯1,2,3,4四氢吡嗪[1,2a]吲哚(100.0毫克，0.48毫摩尔)加入二氯甲烷[0982