CN115667235B 用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的组合物和方法 （卡鲁娜治疗学有限公司）

2022.07.06PCT/US2020/0608592020.11.17WO2021/101875EN2021.05.27US2017095465A1,2017.04.06XanomelineTartrate用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍本文提供了一种在有需要的患者中治疗精方法包括经由滴定方案每天两次向该患者口服21.一种药物组合物在制备用于在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相2.一种药物组合物在制备用于在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相3.如权利要求1或2所述的用途，其中该施用4.如权利要求1或2所述的用途，其中该施用经由滴定方案进5.如权利要求1或2所述的用途，其中该施用6.如权利要求1或2所述的用途，其中该施用经由滴9.如前述权利要求1或2所述的用途，其中该呫诺13.如权利要求9所述的用途，其中该第二量的呫诺美林或其盐相当于100mg呫诺美林17.如权利要求1或2所述的用途，其中该曲司氯胺盐用于以第一量向该患者施用第一339.如权利要求1或2所述的用途，其中这些呫诺美林珠所含的呫诺美林游离碱是这些441.如权利要求40所述的用途，在剂型进入水性溶液后的前20分钟内，溶出速率大于43.如权利要求42所述的用途，其中这些呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石酸45.如权利要求1或2所述的用途，其中这些呫诺美林珠包含15wt.％至65wt.％的微晶49.如权利要求1或2所述的用途，其中这些呫诺美林珠包含30wt.％至80wt.％的酒石50.如权利要求49所述的用途，其中这些呫诺美林珠包含66wt.％的酒石酸呫诺美林、52.如权利要求51所述的用途，其中这些曲司氯胺珠包54.如权利要求1或2所述的用途，其中这些曲司氯胺珠包含25wt.％至80wt.％的微晶56.如权利要求1或2所述的用途，其中这些曲司氯胺珠包含15wt.％至70wt.％的乳糖60.如权利要求1或2所述的用途，其中这些曲司氯胺珠包含866.如权利要求64所述的用途，其中该口服药物组合物包含0.0156[0001]本申请要求于2019年11月18日提交的美国临时专利申请序列号62/936,837的优先权权益，并且还要求于2020年5月27日提交的美国临时专利申请序列号63/030,780的优域。已证明开发新疗法极为困难，进入临床开发并获得市场批准的分子的成功率仅为(synucleinopathies)。毒蕈碱胆碱能受体是具有五种不同受体亚型(M1_M5)的G蛋白偶联周的阿尔茨海默病研究的辍止率56％)，并最终导致了呫诺美林开发的中止。尽管早有希轻由于外周毒蕈碱受体的激活引起的不良反应方面取得的7[0008]本文提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病物组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺[0009]还提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，该滴定方案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐直至施用相当于125mg呫诺美林游离碱的量和相当于30mg氯化曲司氯胺(trospiumchlor包括每天两次向该患者口服施用包含呫诺美林或其盐、以及曲司氯胺盐的口服药物组合[0011]通过阅读以下详细说明，另外的方面和优点对于本领域普通技术人员将显而易[0015]图3描绘了对于KAR_003药代动力学群体的每天两次KarXT100/20、125/40、和[0019]图7描绘了对于KAR_003药代动力学群体，在第3天通过治疗的曲司氯胺药代动力[0020]图8描绘了对于KAR_003药代动力学群体，在第7天通过治疗的曲司氯胺药代动力8[0022]图10描绘了对于KAR_003药代动力学群体，通过治疗和随访的曲司氯胺药代动力[0023]图11描绘了KAR_004II期研究的修饰的意向治疗(mITT)群体中受试者的总PANSS[0024]图12描绘了KAR_004II期研究的mITT群体中受试者的PANSS阳性子评分相对于按[0025]图13描绘了KAR_004II期研究的mITT群体中受试者的PANSS阴性子评分相对于按[0026]图14描绘了KAR_004II期研究的mITT群体中受试者相对于随访天数的PANSS[0027]图15描述了对于接受KarXT的患者(相对于接受安慰剂的患者)，在基线处临床总体印象_严重程度(CGI_S)的统计学上显著和[0029]图17描绘了在KarXT治疗的患者中与毒蕈碱受体激动相关的不良事件(恶心和呕[0032]图20描绘了按随访绘制的来自KarXT安全性群体的直立性心率(orthostatic[0033]图21描绘了按随访绘制的来自KarXT安全性群体的直立性舒张压(orthostatic[0034]图22描绘了按随访绘制的来自KarXT安全性群体的直立性收缩压(orthostatic[0037]实施例1：一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，[0038]实施例2：一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的9组合物包含多个含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠、以及多个含曲司氯胺盐的曲司氯胺珠，其中至少一种在口服施用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至[0044]实施例8：如前述实施例中任一项所述的方法，其中在施用该口服药物组合物之心和口干中的至少一者在治疗五周后减少至其美林游离碱是这些曲司氯胺珠所含的曲司氯胺盐[0099]实施例63：如实施例62所述的方法，其中该口服药物组合物包含0.2wt.％至[0102]实施例66：如实施例64所述的方法，其中该口服药物组合物包含0.01wt.％至[0119]本文阐述的所有范围包括范围的所有可能的子集以及此类子集范围的任何组的上限和下限之间的每个中间值以及该指定范围内的任何其他指定的或中间的值涵盖在引](第14版)、Physicians’DeskReference[内科医师台参考](第64版)、和ThePharmacologicalBasisofTherapeutics[治疗剂的药理基础](第12版))中描述了治疗治疗师可以根据每个患者的需求和患者的反应来选择和病包括直接激活毒蕈碱受体本身或抑制胆碱酯酶已产生治疗作症(LewyBodydementia)或任何其他具有精神病特征的疾[0148]在某些实施例中，包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)的胶囊[0149]每种药珠的配制品均允许从两种活性成分以不同剂量范围实现基本相似的性囊片或凝胶帽和本领域技术人员已知的其他口服施用方法[0157]核心中的呫诺美林游离碱的量可以为至少10wt.％或至少15wt.％、或至少75wt.％、或至少80wt.或至少85wt.在约60wt.％至约90wt.％或约65wt.％至约15wt.％至约90wt.约20wt.％至约85wt.约30wt.％至约85wt.或约50wt.％至约80wt.或至少85wt.在约60wt.％至约90wt.％或约65wt.％至约85wt.％的范围内。应约20wt.％至约85wt.约30wt.％至约85wt.或约50wt.％至约90wt.％。在某些实施例另外的实施例中，聚合物包含水溶性聚合物。在另外的实施例中，水溶性聚合物选自维素)的量可以在约10wt.％至约70wt.％、或约16wt.％至约23wt.％的范围内，或至少[0163]在某些实施例中，曲司氯胺珠包含15wt.％至70wt.％的乳糖一水合物，例如约物组合物包含0.2wt.％至1wt.％的抗坏血酸。在某些实施例中，口服药物组合物包含约至65wt.％的微晶纤维素和0wt.％至2wt.％的滑石。在某些实施例中，曲司氯胺珠包含[0176]在某些实施例中，酒石酸呫诺美林药珠包含66wt.％33.5wt.％的微晶纤维素和0.5wt.％的滑石。在某些实施例中，氯化曲司氯胺珠包含[0177]根据剂量要求，可以用不同量的酒石酸呫诺美林珠和氯化曲司氯胺珠制备胶诺美林和20mg氯化曲司氯胺、125mg呫诺美林和30mg氯化曲司氯胺、或125mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有25mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有50mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有50mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有75mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和10mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有75mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有125mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和20mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有125mg作为酒石酸呫诺美林的呫诺美林和些实施例中，胶囊含有150mg呫诺美林和30mg氯化曲司氯胺。在某些实施例中，胶囊含有有6.5毫克至200毫克的氯化曲司氯胺延胺平均C最大。在某些实施例中，体内血浆谱进一步包含41900±15500hr·pg/mL的平均度)下或在涉及温度和/或湿度升高的加速稳定性条件下储存后评聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(EudragitTML30D)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸于干聚合物质量，其范围为5wt.％至30wt.约8wt.％至约12wt.％柠檬酸三乙酯与合适的量使用，例如基于干聚合物质量范围为约10wt.％至100wt.％、约10wt.％至约肠溶包衣的量满足对于延迟释放剂型的USP<711>要求(USP36_NF31)，从而在2小时后在溶液中例如使用USP36_NF31第<711>节的溶解方法释放至少8纤维素)、粘合剂(任选地羟丙甲纤维素))和围绕该核心的肠溶包衣(任选地EudragitTML强度。用足够大的颗粒灌装胶囊壳以满足每个胶药学上可接受的盐的呫诺美林珠的珠与多个含曲司氯胺盐(如氯化曲司氯胺)的曲司氯胺[0220]将呫诺美林或其药学上可接受的盐和氯化曲司氯胺与赋形剂的混合物进行挤出存在约2℃至约8℃的温度下。酒石酸呫诺美林和赋形剂(任选地微晶纤维素)的湿氯化曲司氯胺和赋形剂(任选地微晶纤维素[0237]还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含呫诺美林和/或其盐以及少于些实施例中，药物组合物包含少于0.30wt.％的杂质A，例如少于0.25wt.％、少于量计不多于约4％、按重量计不多于约3％、按重量计不多于约2.5％[0244]毒蕈碱激活剂呫诺美林的耐受性可通过与毒蕈碱拮抗剂氯化曲司氯胺共同施用用开始时发生的不良事件在治疗五周后减少至其治疗[0247]各种时间和资源密集型方法都证明了呫诺美林和氯化曲司氯胺的组合功效。例[0248]阳性和阴性综合征量表(PANSS)是用于测量精神分裂症患者的症状严重程度的医[0249]PANSS是约45至50分钟的相对简短的面谈。面谈者必须经过培训以达到标准化的[0250]PANSSMarder因子评分是五个阴性量表和两个一般量表的总和(N1.情感迟钝；[0253]用于评估患者的另一量表是临床总体印象_严重程度量表(CGI_S)。该7分量表要求临床医生相对于临床医生对具有相同诊断的患者的经验对评估时患者疾患的严重程度小时时间段期间使用从20毫克到200毫克的氯化曲司氯胺[0258]在一个实施例中，在24小时时间段中向患者施用225mg呫诺美林和40mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用100mg呫诺美林和20mg氯化曲司氯用350mg呫诺美林和60mg氯化曲司氯胺。在另一实施例中，在24小时时间段中向患者施用估来对施用的披露的组合物以及可能地对施用时间[0260]提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的方[0261]还提供了一种在有需要的患者中治疗精神分裂症或与精神分裂症相关的疾病的案包括增加滴定该呫诺美林或其盐、以及该曲司氯胺盐直至施用相当于125mg呫诺美林游表示，并以高于周围大气压力的毫米汞柱(mmHg)测量。成人的正常静息血压为约120mmHg以及曲司氯胺盐而不引起收缩压变化超过约5mmHg。在某些实施例中，施用呫诺美林或其包括每天两次向该患者口服施用口服药物组合物，该口服药物组合物包含呫诺美林或其某些实施例中，在施用口服药物组合物之前，患者具有4_7的临床总体印象严重程度量表17.717.747.347.3[0288]使用配备457_μm圆孔筛网、0.2英寸垫片的[0290]使用LCIMultiGranulatorMG_55以30rpm(轴速度)将湿物质通过多孔筛网(圆[0293]使用HR83型梅特勒_托利多(MettlerToledo)卤素水分分析仪通过干燥失重17.788.7175.047.3236.3尺寸在筛1.18mm和0.425mm之间的珠用于进一[0321]使用带有反向散射电子检测器(BES)的JSM_6010LVInTouchScopeTM(日本电子株<616>方法一式两份确定堆积密度(bulkdensity)和振实密度(tappeddensity)。从已知[0323]粉末流动特性使用卡尔可压缩性指数(Carr’sCompressibilityIndex)和豪斯珠和氯化曲司氯胺17.7％珠在30倍放大下的扫描电子显微镜(SEM)图像显示，这些珠的尺美林和氯化曲司氯胺IR珠显示出不同的密度和流动特性，这在混合珠系统时可能至关重氯胺都具有较低的生物利用度，而快速释放可通过压倒可饱和的过程来增加生物利用度，大程度减少顶部空间的氧气。在某些实施例中，将呫诺美林珠配制品与抗氧化剂(如0.5wt.％的抗坏血酸或0.05wt.40mg曲司氯胺(20mgBID)经7天相比于每天225mg单独的呫诺美林是否显著降低外周胆碱的呫诺美林相比，导致胆碱能不良事件的发生率降低了43％(具有统计学显著性(p=呫诺美林+氯化曲司氯胺的受试者中的每个类型的单独胆碱能不良事件的发生率也降低。出汗的发生率的降低本身具有统计学显著性，在呫诺美林+氯化曲司氯胺组中发生率为[0367]该研究中的呫诺美林+氯化曲司氯胺组的总体胆碱能不良事件发生率与在两天的磨合时间段期间使用安慰剂+安慰剂的受试者中报告的32％发生率非常相似。尽管在研究有意义的差异。两个治疗组中的一小部分受试者的心率和直立性血压变化都有短暂的增了晕厥。呫诺美林+曲司氯胺组中直立性不良事件的发生率是单独的呫诺美林组受试者的[0378]在第1到第7天以BID施用研究药物。在所有队列中均使用了呫诺美林和曲司氯胺的组合剂量配制品。所有队列均从KarXT50/20BID的2天导入开始(对于随机分配至积极林+80mg曲司氯胺的TDD)或安慰剂给药。队列3中的第二组(第3b组)在第5天早晨剂量后中的KarXT125/40BID(250mg呫诺美林+者安全性或研究者认为损害研究结果有效性的任何疾病或病症的病史或存在任何此类疾小值和最大值)总结了治疗组的连续数据。生成了几何平均值(GM)、几何百分比变异系数和安慰剂(空vcaps8+胶囊和capsugel8;所有队列安慰剂组进行组合)。安全性评价基于[0394]在第3天GM呫诺美林暴露不呈剂量比例地从100增加至150mg(当与20mg曲司氯胺一起施用呫诺美林时)或从125增加至150mg(当与40mg曲司氯胺一起施用时)。与KarXT剂量与20mg和40mg的曲司氯胺一起施用时，第3天的GM呫诺美林暴露(C最大，AUC0_最后和有最少的乃至无呫诺美林积累；但是，在完成研究的4个受试者中，有3个受试者在施用KarXT150/40BID后有积累。KarXT150/40BID组的平均积累比率是366.2％(RAUC)和[0397]KAR_001(75mg呫诺美林TID±20mg曲司氯胺BID)与来自KAR_003的KarXT100/20BID组之间的呫诺美林GM暴露的比较表明KAR_003的C最大值和AUC0_6hr(KAR_003)或AUC0_tau[0402]KAR_001与来自KAR_003的KarXT100/20BID组之间的曲司氯胺GM暴露的比较显[0403]KAR-003的所有队列均从KarXT50/20BID的2天导入时间段开始(对于随机分配有队列的KarXT50/20BID治疗第1天的呫诺美林PK参数。在第1天施用第一剂量的呫诺美林之前收集的样品没有显示出可测量的呫诺美林浓度。在第1天的早晨剂量施用后至12小n第7天施用研究药物的早晨剂量之前以及在第7天早晨剂量后至12小时的所有时间点收集的样品中呫诺美林浓度是可定量的。跨KarXT100/20BID、KarXT150/40BID和KarXT81.4％至106.8％(几何CV％)，对于t1/2是15.4％至42.1％(CV％)[0415]表25总结了通过PK群体的治疗的呫诺美林PK积累比率(第7天/第3天)。根据用KarXT100/20BID(队列1)和KarXT125/40BID(队列4)治疗后的呫诺美林平均积累比率，率是133.4％(RAUC)和130.5％(RCmax)，并且KarXT125/40BID组的平均积累比率是[0418]图4比较了PK群体通过治疗和随访(天)的呫诺美林PK浓度平均值(±SD)_时间曲[0419]KAR_001(75mg呫诺美林TID±20mg曲司氯胺BID)(表23)与来自KAR_003的KarXT100/20BID组(表21)之间的呫诺美林GM暴露的比较表明KarXT1[0420]来自KAR_003的KarXT100/20BID组的第7天GM暴露(表22)与来自单独的呫诺美林的第9天暴露以及来自KAR_001的呫诺美林+曲司氯胺暴露(表23)的比较表明KarXT100/[0421]表26总结了对于PK群体，KarXT100/20BID组在第3天和第7天的KAR_003[0427]图6呈现了对于PK群体，KarXT50/20BID治疗(所有队列)在第1天的曲司氯胺PK之间的可变性范围对于T最大是0.0％至83.0％(CV％)，对于C最大是54.8％至80.7％(几何[0434]当对KarXT进行BID施用时，由于在不改变呫诺美林剂量(150mg)情况下将曲司氯曲司氯胺暴露的比较表明当在第3天与125和150mg的呫诺美林BID一起施用曲司氯胺时曲第7天施用研究药物的早晨剂量之前以及在第7天早晨剂量后至12小时的所有时间点收集的样品中曲司氯胺的浓度是可定量的。跨KarXT100/20BID125/40BID组，受试者之间的可变性范围对于T最大是0.0％至86.3％(CV％)，对于C最大是51.2％至93.8％(几何CV％)，对于t1/2是23.0％至44.5％(CV％)，并且对于AUC0-12hr是司氯胺中值t1/2相似。KarXT150/40BID组的中值t1/2是7.1小时。跨KarXT100/20BID、美林BID后的第7天曲司氯胺暴露的比较表明当与125和150mg的呫诺美林BID一起施用曲司[0443]表31总结了PK群体通过治疗的曲司氯胺PK积累比率(第7天/第3天；第7天/第1比率变化很大。平均积累比率范围对于RAUC是从108.6％到141.4并且对于RC最大是从[0448]图9比较了PK群体通过治疗和随访(天)的曲司氯胺PK浓度平均值(±SD)_时间曲[0450]KAR_001(无先前治疗的第一剂量的单独的曲司氯胺)(表33)的第1天和KAR_003(无先前治疗的第一剂量的呫诺美林+曲司氯胺)(表32)的第1天的曲司氯胺GM暴露的比较第3天的GM暴露的比较并不是头对头比较(在KAR_003研究的第3天才开始呫诺美林给药)，(表32)也比从KAR_001获得的那些(BID队列(队列1)的第7天GM暴露(表32)与来自KAR_001的呫诺美林+曲司氯胺组的第9天暴[0452]表32总结了对于PK群体，KarXT50/20BID治疗(所有队列)在第1天以及KarXT100/20BID治疗在第3天和第7天的KAR_003曲司氯胺PK参数的子集。表33总结了对于PK群体，单独的曲司氯胺治疗在第1天以及呫诺美林+曲司氯胺治疗在第3天和第9天的KAR_001[0458]表34按系统器官类别(SOC)列出了胆碱能TEAE的发生率和在KAR_001研究中对于组(12个[34.3％]受试者)、KarXT100/20BID组(7个[38.9％]受试者)和KarXT125/40呫诺美林+曲司氯胺组没有显示出其他明显的趋势。恶心发生在KAR_001的呫诺美林+曲司氯胺组的17.1％的受试者中以及每个KarXT100/20BID和KarXT125/40BID组的22.2%[0464]在所有剂量下口服施用KAR_003配制品后，呫诺美林和曲司氯胺被吸收到全身循[0465]KarXT配制品情况下未报告新的安全性信号。所有TEAE的严重程度均为轻度或中胺的固定组合)相比于安慰剂在降低诊断为精神分裂症的成人住院患者的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分方面的功效。五个次要目标是评估KarXT在DSM_5诊断为精神分裂症的成人住院患者中的总体安全性和耐受性、评估用KarXT相比于安慰剂治疗的受试者自发41.643.4[0479]意向治疗(ITT)群体包含被随机分配到该研究的所有受试者。安全性群体包含接治疗(mITT)群体包含随机分配、接受至少一剂研究药物、并具有基线和至少一项基线后41.8±10.043.7±10.073.680.780.477.196.6±8.497.3±9.326.3±3.326.3±3.422.9±4.622.5±4.322.4±5.122.3±4.64.9±0.65.0±0.5意义且统计学上显著的改善(图11)。与安慰剂相比，受试者在第5周改善了11.6分(p<[0487]此外，CGI_S以与PANSS一致的模式显示出非常显著的改善。使用Mann_Whitney(图15)。在终点处，KarXT与安慰剂相比，评分评定为5_7的患者的百分比为33％相比于[0488]总体而言，KarXT是安全且耐受性良好的。KarXT的总体中止率(20％)与安慰剂(21％)相似。KarXT和安慰剂组因治疗紧急的不良事件(TEAE)而中止的数目相等(每组中n呕吐和口干的比率与安慰剂组的比率在统计学上