新型靶向STING抗肿瘤药物的研发探索与机制解析

破局与新生：新型靶向STING抗肿瘤药物的研发探索与机制解析一、引言1.1研究背景肿瘤，作为全球范围内严重威胁人类健康和生命安全的重大疾病，其发病率和死亡率近年来呈持续上升态势。据世界卫生组织（WHO）数据显示，2020年全球新增癌症病例高达1930万例，因癌症死亡人数约996万例。在我国，肿瘤同样是主要的死亡原因之一，每年新增病例数众多，给社会和家庭带来了沉重的负担。当前，肿瘤治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。手术治疗对于早期肿瘤患者具有较好的疗效，但对于晚期肿瘤患者，由于肿瘤的转移和扩散，手术往往难以彻底清除肿瘤细胞。化疗和放疗虽能在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长，但它们在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，导致严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发、免疫力下降等，极大地影响了患者的生活质量。靶向治疗和免疫治疗的出现，为肿瘤治疗带来了新的希望。靶向治疗通过针对肿瘤细胞特有的分子靶点进行作用，具有疗效好、毒性低、特异性强等优点。例如，EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）在治疗非小细胞肺癌中，对于存在EGFR基因突变的患者，能够显著延长患者的生存期，提高生活质量。免疫治疗则通过激活机体自身的免疫系统来对抗肿瘤，如以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的免疫检查点阻断疗法，在多种肿瘤治疗中取得了显著成效。然而，这些治疗方法也存在一定的局限性。一方面，肿瘤的异质性使得不同患者对治疗的反应差异较大，部分患者对靶向治疗或免疫治疗并不敏感，导致治疗效果不佳。另一方面，肿瘤细胞还会通过各种机制产生耐药性，使得原本有效的治疗逐渐失去作用，肿瘤复发和转移的风险依然较高。因此，开发新型抗肿瘤药物，寻找更有效的治疗靶点，成为了肿瘤治疗领域亟待解决的问题。干扰素基因刺激因子（STING）作为近年来抗肿瘤免疫应答的明星靶点，在肿瘤免疫治疗中展现出了巨大的潜力。STING通路的激活能够诱导产生Ⅰ型干扰素及调控下游基因产物，从而改善肿瘤免疫抑制微环境，激活机体的抗肿瘤免疫反应。同时，STING还能与免疫检查点抑制剂协同作用，提高免疫应答率，为肿瘤治疗提供了新的策略。目前，已有多种STING激动剂进入临床研究阶段，但仍面临着诸多挑战，如药物的靶向性差、副作用大、易引发“细胞因子风暴”等问题。因此，研发新型靶向STING抗肿瘤药物，深入研究其作用机制，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有重要的意义。1.2研究目的与意义本研究旨在研发新型靶向STING抗肿瘤药物，并深入探究其作用机制，具体目的如下：研发新型靶向STING药物：通过对STING蛋白结构和功能的深入研究，利用药物化学、结构生物学等技术手段，设计并合成具有高活性、高选择性和低毒性的新型STING激动剂，解决现有STING激动剂存在的靶向性差、副作用大等问题。探究药物作用机制：从细胞和分子水平深入研究新型靶向STING药物激活STING通路的具体机制，以及其对肿瘤免疫微环境的调节作用，明确药物发挥抗肿瘤作用的关键靶点和信号转导途径。评估药物抗肿瘤效果：通过体外细胞实验和体内动物模型实验，全面评估新型靶向STING药物的抗肿瘤活性，包括对肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响，以及对肿瘤生长和转移的抑制作用，并分析药物与其他抗肿瘤治疗方法（如免疫检查点抑制剂、化疗、放疗等）联合使用的协同效应。本研究具有重要的理论意义和实践意义：理论意义：有助于深入揭示STING通路在肿瘤免疫中的调控机制，进一步丰富肿瘤免疫治疗的理论基础，为开发更多基于STING通路的抗肿瘤治疗策略提供理论支持。同时，通过对新型靶向STING药物作用机制的研究，也能为其他靶向药物的研发提供新的思路和方法。实践意义：新型靶向STING抗肿瘤药物的成功研发，将为肿瘤患者提供一种新的、更有效的治疗手段，有望提高肿瘤治疗的效果，改善患者的预后和生活质量。此外，该药物的研发也有助于推动我国抗肿瘤药物研发领域的技术创新和产业发展，提高我国在肿瘤治疗领域的国际竞争力。二、STING的生物学基础2.1STING的结构与功能STING，全称干扰素基因刺激蛋白（StimulatorofInterferonGenes），是一种跨膜蛋白，在固有免疫信号通路中扮演着重要的接头蛋白角色。其蛋白结构独特，包含多个重要的结构域，这些结构域协同作用，赋予了STING关键的生物学功能。从结构上看，STING以二聚体的形式稳定存在于内质网上，其N端含有四个跨膜结构域，这些跨膜结构域对于STING在内质网的定位和稳定起着关键作用，使得STING能够准确地锚定在内质网膜上，为后续的信号传导奠定基础。而其CDN（环二核苷酸）结合结构域则面向细胞质，这一结构域是STING感知信号的关键部位。在未结合配体时，每个STING单体的连接区域呈现交叉状态，配体结合结构域位于各自跨膜结构域的另一侧，此时STING处于相对稳定的非激活状态。当配体cGAMP（环鸟苷酸-腺苷酸）结合到STING的CDN结合结构域时，会引发STING的构象发生显著变化。连接体区域进行结构重排，配体结合结构域旋转至与跨膜结构域平行，这种构象的改变被认为是STING激活以及从内质网通过COPII囊泡离开的关键步骤。之后，STING会从内质网转移至内质网中间室（ERGIC）和高尔基体，在高尔基体上，STING招募激酶TBK1（Tank-bindingkinase1），TBK1会对STING本身以及转录因子IRF3（InterferonRegulatoryFactor3）进行磷酸化。磷酸化后的IRF3发生二聚化并易位到细胞核内，启动IFN-I（I型干扰素）基因和ISGs（干扰素刺激基因）的转录，从而激活机体的免疫反应。除了经典的激活途径，STING还能激活其他IFN非依赖的信号通路，尽管这些通路的分子细节尚未完全明确，但它们无疑丰富了STING在免疫调节中的作用机制。STING在免疫调节方面发挥着多方面的重要功能。在抗病毒免疫中，当病毒入侵细胞时，病毒的DNA会释放到细胞质中，被cGAS（环GMP-AMP合成酶）识别。cGAS催化ATP和GTP合成cGAMP，cGAMP结合并激活STING，进而激活下游的IFN-I通路，诱导产生干扰素，干扰病毒的复制和传播，保护机体免受病毒感染。例如，在1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染中，HSV-1感染后，cGAS识别胞质DNA并催化第二信使2′3′-cGAMP的合成，cGAMP与STING结合，激活下游IFN-I通路、炎症小体NLRP3通路等，发挥抗病毒反应。在抗肿瘤免疫中，STING同样起着关键作用。肿瘤细胞由于基因组不稳定或线粒体功能障碍，会产生细胞质双链DNA（dsDNA），这些dsDNA被cGAS识别后，通过cGAMP激活STING通路。激活的STING通路可以促进树突状细胞的成熟和活化，增强其抗原呈递能力，从而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。STING还可以调节肿瘤微环境，招募自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞到肿瘤部位，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。越来越多的证据表明，STING具有细胞内在的肿瘤抑制活性，在多种人类恶性肿瘤中，STING的表达明显沉默，恢复STING的表达或激活其通路有望成为一种有效的肿瘤治疗策略。例如，武汉大学张军杰及舒红兵等团队合作发现STING限制有氧糖酵解独立于其先天免疫功能，STING靶向糖酵解中的限速酶HK2（己糖激酶II），以限制有氧糖酵解并促进抗肿瘤免疫，人类结直肠癌中乳酸的产生与STING表达和抗肿瘤免疫负相关。2.2STING信号通路2.2.1cGAS-STING信号通路的激活机制cGAS-STING信号通路的激活始于对异常DNA的识别，无论是外源的病毒DNA，还是内源的线粒体DNA释放、肿瘤细胞基因组不稳定产生的DNA片段，都能触发这一通路。在正常细胞中，DNA主要存在于细胞核和线粒体中，细胞质内几乎没有游离DNA。当细胞受到病毒感染或发生肿瘤等异常情况时，细胞质中会出现双链DNA（dsDNA），cGAS作为一种高度保守的DNA感受器，能够特异性地识别这些异常出现的dsDNA。cGAS的结构包含一个催化结构域和两个主要DNA结合位点，胞质DNA通过其磷酸主链和cGAS的带正电位点之间的相互作用，以序列无关的方式与cGAS结合，形成2:2复合物。这种结合诱导cGAS在催化袋中发生实质性构象变化，从而激活cGAS的酶活性。激活后的cGAS催化ATP和GTP合成第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP的合成是cGAS-STING信号通路激活的关键步骤，它作为一种重要的信号分子，能够将DNA识别信号传递给下游的STING蛋白。cGAMP的结构独特，其分子中含有两个磷酸二酯键，分别连接GMP的2′-羟基和AMP的5′-磷酸，以及AMP的3′-羟基和GMP的5′-磷酸。这种特殊的结构使得cGAMP具有高度的稳定性和特异性，能够与STING蛋白紧密结合并激活其功能。内质网结合的STING二聚体在静息状态下处于非激活的开放型构象。当cGAMP结合到STING的配体结合结构域时，会诱导STING二聚体发生从非激活开放型到激活封闭型的实质构象转变。这种构象变化促使STING从内质网向高尔基体易位，这一过程依赖于COPII囊泡的组装。Sar1、Sec13和Sec31等蛋白是COPII囊泡形成的关键成分，它们的缺失会阻止STING在配体结合时离开内质网，进而减弱STING信号。除了经典的COPII囊泡装置外，内质网上的其他一些蛋白质和复合物，如转位子复合物成分TRAPβ和内质网蛋白iRhom2，也对STING从内质网到高尔基体的运输起着重要作用。TRAPβ和iRhom2不影响COPII装置的蛋白质运输，但它们可能调节内质网的横向移动，以帮助STING到达ER出口位点。一旦STING到达高尔基体，便会引发后续一系列关键的生化事件，标志着STING信号通路的全面激活。2.2.2STING激活后的下游信号转导STING激活并转运至高尔基体后，会引发一系列复杂而关键的下游信号转导事件，这些事件对于激活机体的免疫反应、抵抗病原体感染和肿瘤发生至关重要。在高尔基体上，STING招募激酶TBK1。TBK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它与STING的结合是信号转导的关键步骤。STING通过其C端尾部（CTT）的特定结构域与TBK1相互作用，形成STING-TBK1复合物。这种相互作用使得TBK1能够对STING本身以及转录因子IRF3进行磷酸化修饰。TBK1首先磷酸化STING的丝氨酸366位点，这一磷酸化修饰进一步增强了STING与TBK1的结合稳定性，并为IRF3的招募提供了平台。随后，TBK1对IRF3进行磷酸化，磷酸化后的IRF3发生二聚化，二聚化的IRF3具有更高的活性和稳定性，能够从细胞质转移至细胞核内。进入细胞核的磷酸化IRF3与特定的DNA序列结合，启动I型干扰素（IFN-I）基因的转录。IFN-I包括IFN-α和IFN-β等多种亚型，它们是机体免疫反应中的重要细胞因子。IFN-I的产生具有重要的免疫调节作用，它可以通过自分泌和旁分泌方式作用于周围细胞，激活Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2），进而导致信号转导子和转录激活子1（STAT1）和STAT2的磷酸化。磷酸化后的STAT1和STAT2形成异二聚体，并与IRF9结合，形成ISGF3复合物。ISGF3复合物进入细胞核后，与IFN刺激基因（ISGs）的启动子区域结合，启动ISGs的转录，进一步增强机体的免疫防御能力。这些ISGs编码的蛋白质具有多种功能，如抗病毒、抗菌、调节细胞周期和免疫调节等，它们协同作用，共同参与机体的免疫反应，抑制病原体的感染和肿瘤细胞的生长。除了激活IRF3介导的IFN-I信号通路外，STING还可以通过激活核因子-κB（NF-κB）通路，诱导其他免疫相关细胞因子的表达。在STING激活过程中，它可以募集IκB激酶（IKK）复合物，IKK复合物催化NF-κB抑制剂IκBα的磷酸化。磷酸化后的IκBα被泛素化修饰，进而被蛋白酶体降解，释放出NF-κB。NF-κB是一种重要的转录因子，它可以进入细胞核，与多种免疫相关基因的启动子区域结合，启动这些基因的转录，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子。这些细胞因子在炎症反应和免疫调节中发挥着重要作用，它们可以招募和激活免疫细胞，增强免疫细胞的活性，促进免疫细胞对病原体和肿瘤细胞的杀伤作用。三、新型靶向STING抗肿瘤药物研发进展3.1研发历程回顾对STING的研究可追溯到2008年，迈阿密大学医学院的GlenN.Barber教授在病毒感染天然免疫研究中，发现了调控天然免疫的关键蛋白STING。当时研究发现，STING缺失会导致细胞无法响应胞质DNA或某些细菌成分（如环二核苷酸），这一发现开启了对STING功能探索的大门。随后的研究逐渐揭示了STING在机体免疫反应中的重要作用，它不仅参与病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应，还在机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥关键枢纽作用。随着对STING功能和机制研究的深入，科学家们开始关注其作为药物靶点的潜力。2013年，Chen团队通过生化筛选，发现胞质DNA通过激活核苷酸转移酶cGAS，催化生成第二信使cGAMP，cGAMP直接结合STING，触发I型干扰素（IFN-I）的产生，这一发现进一步明确了STING在免疫信号通路中的关键地位，也为STING激动剂的研发奠定了理论基础。早期的STING激动剂研发主要聚焦于环二核苷酸（CDNs）类化合物，这类化合物是STING天然配体的类似物。其中，DMXAA是全球第一代STING激动剂，由Antisoma和诺华开发。临床前数据显示出一定的潜力，然而后续的三期安慰剂对照试验却显示，DMXAA联合化疗对总生存率或无进展生存率没有益处。进一步研究发现，DMXAA虽然能以高亲和力结合小鼠STING配体结合位点，但由于STING的种间差异，在人类中无效，这一失败案例让研究者们认识到STING种间差异对药物研发的影响，开始更加关注对人类STING的研究。Aduro的ADU-S100（MIW815）是第一种在临床试验中被评估为癌症免疫疗法的STING激动剂。2015年，诺华与Aduro就ADU-S100达成合作协议，然而在2019年ASCO大会上公布的1b期临床数据并不乐观，公司股价大跌，诺华也终止了对ADU-S100的收购。两项1期剂量递增试验对肿瘤内ADU-S100治疗晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤进行了研究，ADU-S100单一疗法的首次人体试验招募47名患者，仅有一例部分应答；在另一试验中，66名患者接受ADU-S100联合抗PD-1单克隆抗体斯巴达利珠单抗治疗，虽未出现剂量限制性毒性（DLT），但部分患者出现部分缓解（PRs）。由于缺乏实质性的抗肿瘤活性，相关试验均被中止。默沙东的MK-1454也是第一代STING激动剂，它是一种合成CDN。在2018年ESMO年会上公布的Ⅰ期剂量递增研究数据显示，MK-1454单药治疗组中未观察到完全或部分反应，但与默沙东旗下的PD-1单抗帕博利珠单抗联合治疗组中，有24%的患者表现出持续超过6个月的部分反应。目前，MK-1454正在Ⅱ期临床研究中，评估其与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌的疗效和安全性。第一代STING激动剂由于是CDNs的衍生物，存在在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内给药等问题，导致作用范围受限，这促使研发方向转向新一代STING激动剂，以实现系统给药，提高化合物的肿瘤分布浓度，提升药物治疗窗口。新一代STING激动剂以非核苷酸类药物为代表。2020年8月21日，Science上发表了两篇重要文章，分别报道了两种新型非核苷酸类STING激动剂。美国Merck&Co.,Inc.公司发现的MSA-2，能有效激活STING，且可以口服。在小鼠肿瘤模型中，皮下和口服给药，MSA-2都能提高肿瘤组织和血浆中IFN-β的含量，在可耐受的剂量下，能有效诱导MC38肿瘤的消退，肿瘤完全消退的小鼠还能抵抗MC38的再次接种，表明建立了持久的抗肿瘤免疫。MSA-2与抗PD-1联用，也可提高PD-1阻断的抗肿瘤效果。美国TheScrippsResearchInstitute发现的SR-717，同样具有良好的抗肿瘤效果，腹腔注射给药具有良好抗肿瘤活性，且可以促进CD8+T细胞、NK细胞、树突状细胞等的激活以及抗原的交叉提呈。此后，针对STING激动剂的研发不断推进。F-starTherapeutics的SB11285能够被特异性地送达难于触达的肿瘤细胞，且可促进被激活的免疫细胞从外周向肿瘤病灶迁移。在与PD-L1抗体阿替利珠单抗联用或者单药治疗晚期实体瘤的I期临床试验中，表现出良好的耐受性。武田的TAK-676是一种新型合成STING激动剂，最佳设计是降低血清降解并增强渗透性，允许全身性静脉给药。在放疗后加入TAK-676可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。卫材的E7766是一种大环桥联STING激动剂，在肝脏肿瘤小鼠模型中，单次注射E7766可使90%的肿瘤消退，8个月以上无复发。目前，E7766正在进行I/Ib期临床试验，评估其单一疗法对晚期实体瘤和淋巴瘤患者的疗效。葛兰素史克的GSK37417是一种含有二聚氨基苯并咪唑支架的非CDN小分子，目前正在进行I期剂量递增研究，作为单一疗法或与多司他利单抗联用治疗复发/难治性实体瘤患者。在国内，成都先导的HG381是首个在中国获批开展临床试验的针对STING靶点的非核苷酸类激动剂。前期临床前药效试验表明HG381在多个小鼠肿瘤模型中都表现出显著疗效，且能诱导机体产生肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤再生，在临床前药物安全性评价实验中展现良好的安全窗。嘉和生物的IMSA101（GB492）也已获批临床，正在开展相关临床试验，旨在评价其在成年难治性或不适合接受标准治疗的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性和初步有效性。阿诺医药（AN3005）、海和药物（SOMCL-18-202）、迪诺医药（DN015089）等同靶点药物均处于临床前开发阶段。3.2现有研发成果目前，全球范围内已有多种靶向STING的抗肿瘤药物进入临床试验阶段，这些药物的研发进展和初步效果备受关注。MK-1454是默沙东开发的一种合成环二核苷酸（CDN）类STING激动剂。在2018年ESMO年会上公布的Ⅰ期剂量递增研究数据显示，MK-1454单药治疗组中未观察到完全或部分反应，但与默沙东旗下的PD-1单抗帕博利珠单抗联合治疗组中，有24%（6/25）的患者表现出持续超过6个月的部分反应。这一结果表明，MK-1454与免疫检查点抑制剂联合使用，可能具有协同抗肿瘤作用。目前，MK-1454正在Ⅱ期临床研究中，评估其与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌的疗效和安全性。BMS-986301是百时美施贵宝（BMS）研发的STING激动剂。在CT26和MC38小鼠肿瘤模型中，表现出显著的抗肿瘤活性，在注射和未注射的肿瘤中观察到90%以上的回归，而ADU-S100的回归率仅为13%。此外，单剂量BMS-986301与抗PD-1药物联合使用，80%的注射和非注射肿瘤完全消退。目前正在进行的NCT03956680试验，旨在评估BMS-986301瘤内或静脉注射作为单一疗法或与nivolumab（Opdivo）和伊普利单抗联合治疗晚期实体癌患者的疗效和安全性。E7766是卫材公司研发的一种大环桥联STING激动剂。它可与人和小鼠STING蛋白结合，在CT26皮下和肝脏肿瘤模小鼠模型中，单次注射E7766可使90%的肿瘤消退，8个月以上无复发。在卡介苗无反应的非肌肉浸润性膀胱癌小鼠模型中，膀胱内注射E7766后，也观察到剂量依赖性抗肿瘤反应和强烈的干扰素-β诱导。目前，评估E7766单一疗法对晚期实体瘤和淋巴瘤患者疗效的1/1b期临床试验正在进行中（NCT04144140）。GSK37417是葛兰素史克研发的一种含有二聚氨基苯并咪唑支架的非CDN小分子STING激动剂。目前正在进行I期剂量递增研究（NCT03843359），在该研究中，GSK37417作为单一疗法或与多司他利单抗（Jemperli）联用治疗复发/难治性实体瘤患者。该药物通过静脉注射给药，研究预计在2025年完成，其结果将为GSK37417的进一步研发和临床应用提供重要依据。在国内，成都先导的HG381是首个在中国获批开展临床试验的针对STING靶点的非核苷酸类激动剂。前期临床前药效试验表明HG381在多个小鼠肿瘤模型中都表现出显著疗效，且能诱导机体产生肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤再生，在临床前药物安全性评价实验中展现良好的安全窗。嘉和生物的IMSA101（GB492）也已获批临床，正在开展相关临床试验，旨在评价其在成年难治性或不适合接受标准治疗的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性和初步有效性。3.3成功案例分析——以浙江大学王杭祥团队研究成果为例3.3.1新型STING激动剂的设计思路浙江大学王杭祥团队在新型STING激动剂的研发中，提出了一种基于非核苷酸类STING激动剂分子结构合理设计及脂质体药物递送的创新策略，旨在解决现有STING激动剂面临的诸多问题，如系统性给药时易诱导炎性细胞因子产生导致炎症性和自身免疫性疾病，以及“细胞因子风暴”等风险，同时提高药物在靶部位的递送效率，增强抗肿瘤免疫效果。该团队选用非核苷酸类STING激动剂MSA-2作为研究对象，MSA-2是一种具有潜力的STING激动剂，在动物研究中已显示出一定的抗肿瘤活性，但口服生物利用度低和胞质进入不足限制了其进一步应用。团队利用药物化学手段，采用不同烷烃链长的吗啉衍生物对MSA-2进行化学结构衍生。具体来说，他们通过酯键将不同长度的吗啉型链烷醇与MSA-2连接，构建了四种合成MSA-2衍生物（化合物1-4）。这种化学修饰的目的在于降低MSA-2上羧基的极性，使其能够有效地组装成脂质体纳米囊泡，同时利用酯酶触发的水解作用，实现药物在靶部位的原位释放。研究发现，不同修饰分子可用于调控酯酶介导的药物活化速率。酯键在酯酶的作用下会发生水解，从而释放出未修饰的MSA-2激动剂。实验结果表明，MSA-2前药在猪肝酯酶（PLE）存在下表现出可调和接头长度依赖性水解动力学。尽管所有前体药物在37°C磷酸盐缓冲液（PBS）缓冲液中耐水解，但大多数前体药物（~90%）在体外酯酶存在下30min内转化为化学未修饰的STING激动剂。这些前药释放STING激动剂的伪一级速率常数（±s.d.）分别为31.9±0.3×10?3分钟？1（前药1）、23.9±3.5×10?3分钟？1（前药2）、64.1±0.2×10?3分钟？1（前药3）和199.1±1.2×10?3分钟？1（前药4）。这表明通过合理设计前药的化学结构，可以精确调控药物的活化速度，为实现药物的精准释放提供了可能。在解决了药物的化学修饰和活化速率调控问题后，团队进一步将具有新结构的STING激动剂高效载入脂质体中。母体MSA-2分子不与脂质体组分混溶，仅在水溶液中产生沉淀物。而经过化学修饰的MSA-2前药1-4与脂质体成分高度相容，对不同前药的负载效率大于90%。通过纳米沉淀方案，成功制备得到四种粒径均一且呈单分散分布的STING脂质体（STING-activatingprodrugliposome，SAProsome）。这些SAProsomes形成了典型的纳米脂质体结构，通过透射电子和冷冻电子显微镜观察得以证实。此外，它们表现出合适的z平均直径～120nm（通过动态光散射测量）和窄尺寸分布（如低多分散指数所反映）。除SAProsome-4外，所有SAProsomes在含有血清（20%，w/v）的缓冲溶液中保持足够稳定。脂质体作为一种常用的药物递送载体，具有良好的生物相容性和靶向性，能够有效地保护药物免受体内环境的影响，提高药物的稳定性和生物利用度。通过将STING激动剂前药包裹在脂质体中，可以实现药物的系统性给药，并促进药物在肿瘤组织中的富集，从而提高药物的疗效，降低副作用。3.3.2实验验证与效果评估为了验证新型STING激动剂及其脂质体制剂的有效性和安全性，王杭祥团队进行了一系列严谨且全面的实验研究，涵盖了多种小鼠肿瘤模型，从多个维度评估了药物的治疗效果。在结直肠癌小鼠模型中，研究人员通过静脉途径给予STING脂质体药物。实验结果令人振奋，该药物在体内表现出良好的耐受性，未观察到明显的毒副作用。更为关键的是，它能够诱导小鼠肿瘤完全消退，肿瘤治愈率达到了惊人的100%。同时，小鼠的中位生存期从未经药物治疗组的14天显著延长到150天以上。这一结果充分表明，新型STING激动剂脂质体具有强大的抗肿瘤活性，能够有效地抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存时间。研究人员给治愈后的小鼠再次接种结直肠癌细胞，结果所有小鼠中均未发现肿瘤复发。这一现象有力地证明了STING脂质体治疗后在小鼠体内成功诱导了长期免疫记忆效应。机体的免疫系统在药物的作用下，对肿瘤细胞产生了特异性的免疫记忆，当再次遇到相同的肿瘤细胞时，能够迅速启动免疫反应，将肿瘤细胞清除，从而有效地预防了肿瘤的复发。在小鼠三阴性乳腺癌原位模型中，前药脂质体3同样展现出了卓越的治疗效果。它不仅能够有效抑制原位乳腺肿瘤的生长，还能够完全抑制手术切除后乳腺癌的复发和转移。通过对小鼠生存期的监测发现，接受前药脂质体3治疗的小鼠生存期得到了显著延长。这一结果表明，该药物不仅能够对原位肿瘤起到治疗作用，还能够针对肿瘤复发和转移这一临床难题发挥有效的预防和治疗效果。在肿瘤复发和转移的过程中，药物能够调节机体的免疫微环境，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而有效地抑制肿瘤细胞的扩散和转移。为了进一步探究新型STING激动剂脂质体与现有免疫检查点抑制剂的协同作用，团队在免疫“冷肿瘤”B16F10黑色素瘤模型中进行了联合治疗实验。实验证实，前药脂质体3能够有效提高PD-L1单克隆抗体的疗效。免疫流式细胞术、免疫组化和酶联免疫吸附测定等多种实验手段分析结果表明，前药脂质体3能够有效逆转肿瘤免疫抑制微环境。它增加了瘤内细胞毒性T淋巴细胞的浸润，使肿瘤微环境中的免疫细胞数量增多，活性增强。通过激活STING通路，诱导产生Ⅰ型干扰素及调控下游基因产物，促进了树突状细胞的成熟和活化，增强了抗原呈递能力，从而显著增强了体内抗肿瘤免疫应答效果。这一联合治疗策略为免疫“冷肿瘤”的治疗提供了新的思路和方法，有望提高免疫治疗的疗效，使更多患者受益。在药代动力学和安全性方面，研究进一步显示，前药脂质体3改善了MSA-2的药代动力学特性。它有效延长了药物的血液循环时间，在四种脂质体中具有最高的药物浓度-时间曲线下面积。这意味着药物能够在体内长时间保持有效的浓度，从而持续发挥治疗作用。前药脂质体3提高了药物在肿瘤、淋巴结的蓄积浓度，使药物能够更有效地作用于肿瘤组织和免疫器官。在LLC肺癌模型上进行的效应-毒性相关性研究结果显示，相较于游离药物，前药脂质体3在等效剂量下显著降低了MSA-2引发的肝肾毒性。这表明脂质体作为药物载体，能够有效地降低药物对正常组织的毒性，提高药物的安全性。前药脂质体3还有效规避了由系统免疫过度活化引起的“细胞因子风暴”等风险。“细胞因子风暴”是免疫系统过度激活导致的一种严重不良反应，可能会对机体造成多器官损伤。新型STING激动剂脂质体通过精准的药物递送和释放机制，避免了系统免疫的过度活化，从而保障了治疗的安全性。四、新型靶向STING抗肿瘤药物作用机制研究4.1激活免疫应答4.1.1促进T细胞活化与增殖新型靶向STING抗肿瘤药物通过激活STING通路，在促进T细胞活化与增殖方面发挥着关键作用，为增强机体抗肿瘤免疫反应提供了重要支持。当STING被激活后，会引发一系列细胞内信号转导事件，其中一个重要的结果是促进树突状细胞（DC）的成熟和活化。DC作为体内功能最强的抗原呈递细胞，在抗肿瘤免疫中扮演着核心角色。STING激活后的DC能够摄取、加工肿瘤抗原，并将其呈递给初始T细胞。DC表面的MHC-II分子与肿瘤抗原肽结合形成复合物，将抗原信息传递给CD4+T细胞；同时，DC表面的MHC-I分子与肿瘤抗原肽结合，将抗原信息传递给CD8+T细胞。这种抗原呈递过程是T细胞活化的关键步骤，它使得T细胞能够识别肿瘤细胞表面的抗原，从而启动特异性的免疫应答。STING激活后还能诱导DC分泌多种细胞因子，如IL-12、IL-15和IFN-γ等，这些细胞因子对于T细胞的活化和增殖至关重要。IL-12能够促进Th1细胞的分化，增强CD4+T细胞和CD8+T细胞的活性，使其能够更有效地杀伤肿瘤细胞。IL-15则可以促进NK细胞和CD8+T细胞的增殖和存活，增强它们的细胞毒性。IFN-γ不仅可以增强DC的抗原呈递能力，还能直接作用于T细胞，促进其活化和增殖。这些细胞因子通过协同作用，为T细胞的活化和增殖提供了良好的微环境。在T细胞活化过程中，STING通路的激活还能调节T细胞表面共刺激分子的表达。共刺激分子如CD28、CD80和CD86等，在T细胞与抗原呈递细胞相互作用时发挥着重要的辅助作用。STING激活后，能够上调DC表面CD80和CD86的表达，同时也能促进T细胞表面CD28的表达。这些共刺激分子的增加，使得T细胞在接受抗原刺激时，能够获得更强的共刺激信号，从而促进T细胞的活化和增殖。缺乏共刺激信号，T细胞可能会进入无反应状态或发生凋亡。除了促进初始T细胞的活化，新型靶向STING抗肿瘤药物还能增强记忆T细胞的功能。记忆T细胞在机体抗肿瘤免疫中具有重要作用，它们能够长期存活，并在再次遇到相同肿瘤抗原时迅速活化和增殖，产生更强的免疫应答。STING激活后，通过调节免疫微环境，为记忆T细胞的存活和功能维持提供了有利条件。研究表明，STING激动剂处理后的肿瘤微环境中，记忆T细胞的数量和活性都明显增加，这使得机体在面对肿瘤复发时，能够更有效地启动免疫防御机制，抑制肿瘤的生长和转移。4.1.2调节免疫细胞浸润肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况对肿瘤的发生、发展和治疗效果有着至关重要的影响。新型靶向STING抗肿瘤药物能够通过激活STING通路，有效地调节免疫细胞在肿瘤微环境中的招募和浸润，从而改变肿瘤微环境的免疫状态，增强机体的抗肿瘤免疫能力。STING激活后，会诱导肿瘤细胞和免疫细胞分泌多种趋化因子，如CXCL9、CXCL10和CCL5等。这些趋化因子能够在肿瘤微环境中形成浓度梯度，引导免疫细胞向肿瘤部位迁移。CXCL9和CXCL10能够特异性地吸引CXCR3+T细胞，包括CD4+T细胞和CD8+T细胞，使其在肿瘤组织中富集。CCL5则可以吸引CCR5+T细胞、NK细胞和单核细胞等免疫细胞。通过这种趋化作用，更多的免疫细胞能够进入肿瘤微环境，增强对肿瘤细胞的监视和杀伤能力。在多种小鼠肿瘤模型中，使用STING激动剂处理后，肿瘤组织中CXCL9和CXCL10的表达显著增加，同时CXCR3+T细胞的浸润数量也明显增多。这些浸润的T细胞能够直接杀伤肿瘤细胞，释放细胞因子如IFN-γ，进一步激活其他免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应。NK细胞在肿瘤免疫中也发挥着重要作用，它们能够直接杀伤肿瘤细胞，不需要预先接触抗原。STING激活后，通过分泌趋化因子和细胞因子，促进NK细胞向肿瘤部位的招募和活化，增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。巨噬细胞是肿瘤微环境中的重要免疫细胞，其表型和功能对肿瘤的发展具有重要影响。在肿瘤微环境中，巨噬细胞可以分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞具有抗肿瘤活性，能够分泌促炎细胞因子，如TNF-α、IL-12等，增强免疫细胞的活性，杀伤肿瘤细胞；而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用，能够分泌免疫抑制因子，如IL-10、TGF-β等，抑制免疫细胞的功能，促进肿瘤的生长和转移。新型靶向STING抗肿瘤药物能够调节巨噬细胞的极化，促进M1型巨噬细胞的分化，抑制M2型巨噬细胞的产生。STING激活后，通过上调IRF3和NF-κB等转录因子的活性，促进M1型巨噬细胞相关基因的表达，同时抑制M2型巨噬细胞相关基因的表达。这使得肿瘤微环境中的巨噬细胞向具有抗肿瘤活性的M1型转变，增强了巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。树突状细胞（DC）的浸润和功能对于激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应至关重要。STING激活后，能够促进DC的成熟和活化，增强其抗原呈递能力。成熟的DC能够迁移到肿瘤引流淋巴结，将肿瘤抗原呈递给T细胞，启动特异性的免疫应答。STING还能调节DC分泌细胞因子和趋化因子，进一步促进免疫细胞的招募和活化。在肿瘤微环境中，STING激动剂处理后，DC的数量和活性都明显增加，它们能够更好地摄取、加工和呈递肿瘤抗原，激活T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。4.2抑制肿瘤细胞代谢——以STING靶向HK2限制肿瘤有氧糖酵解为例4.2.1STING与HK2的相互作用机制武汉大学张军杰及舒红兵等团队合作发现STING具有独立于其天然免疫功能的新功能——作为细胞内在代谢检查点，通过靶向己糖激酶2（HK2）来限制有氧糖酵解。在肿瘤细胞中，STING与HK2之间存在着独特且紧密的相互作用机制，这一机制对肿瘤细胞的代谢过程产生了深远影响。从分子层面来看，HK2在糖酵解过程中起着关键的限速酶作用，它催化葡萄糖磷酸化产生葡萄糖6-磷酸，这是糖酵解的起始和关键步骤。而STING能够特异性地靶向HK2，通过一系列复杂的分子间相互作用，阻断HK2的己糖激酶活性。研究表明，STING与HK2可以直接结合，通过免疫共沉淀和WB实验证实了两者能形成复合体。体外GSTpull-down实验以及考马斯亮蓝染色进一步证明了纯化的STING与GST-HK2相关，而与GST无关，明确了STING与HK2的直接结合关系。使用邻近连接实验（PLA）也进一步证实了内源性STING和HK2之间密切相关。STING对HK2活性的抑制作用具有独特的方式。HK2通过N-末端线粒体结合基序与线粒体外膜结合，其活性与线粒体定位密切相关。当STING缺失时，HK2在线粒体中的分布显著增加，细胞质中HK2的分布相应减少。通过免疫荧光染色发现，在对照组细胞中约28%的HK2与线粒体相关，而在STING缺失细胞中约63%的HK2显示线粒体定位。这表明STING能够损害HK2的线粒体定位，从而影响其活性。进一步研究发现，野生型STING以及丧失天然免疫活性的STING突变体（如S366A、R238A）的恢复表达，都能扰乱HK2的线粒体定位，并增加细胞质的HK2水平。这一结果表明，STING抑制HK2的线粒体定位并不依赖于其固有免疫功能，而是通过其自身独特的结构与HK2相互作用来实现的。STING与HK2相互作用的结构基础也逐渐被揭示。研究鉴定出STING的第二位脯氨酸对于与HK2结合及限制糖酵解至关重要。当这一位点发生突变时，STING与HK2的结合能力以及对糖酵解的限制作用都显著降低。这表明STING的特定氨基酸残基在其与HK2的相互作用中发挥着关键作用，为进一步理解两者相互作用的分子机制提供了重要线索。4.2.2对肿瘤有氧糖酵解的影响及抗肿瘤免疫促进作用STING靶向HK2对肿瘤有氧糖酵解产生了显著的抑制作用，进而对肿瘤微环境和抗肿瘤免疫产生了积极的促进作用。在肿瘤细胞中，有氧糖酵解是其主要的代谢方式之一，这种代谢方式使得肿瘤细胞即使在有氧条件下也大量摄取葡萄糖并进行糖酵解，产生大量乳酸，这一现象被称为Warburg效应。当STING靶向HK2并抑制其活性后，肿瘤细胞的有氧糖酵解过程受到明显抑制。通过代谢组学分析发现，敲除STING导致糖酵解途径显著富集，细胞内糖酵解代谢物数量增加，包括果糖-6-磷酸、丙酮酸、果糖-1,6-二磷酸、甘油-3-磷酸（G3P）、磷酸二羟丙酮和乳酸等。而回补表达STING则能抑制糖酵解，减少这些代谢物的产生。用同位素标记的[U-13C]葡萄糖喂养细胞并监测碳通量，发现STING缺失导致糖酵解中间产物的标记增强，进一步证实了STING对糖酵解的抑制作用。这种对有氧糖酵解的抑制作用对肿瘤微环境产生了重要影响。肿瘤有氧糖酵解产生的乳酸会导致肿瘤微环境酸化，局部营养物质的消耗也会抑制抗肿瘤T细胞的增殖和激活，而废物（如乳酸盐）的积累则会加强免疫抑制环境。STING抑制有氧糖酵解后，肿瘤微环境中的乳酸积累减少，pH值得到改善，营养物质的供应相对增加。这为抗肿瘤免疫细胞的活化和增殖提供了更有利的环境。在肿瘤微环境中，T细胞的功能受到微环境因素的影响较大。低糖和高乳酸环境会抑制T细胞的增殖和效应功能，导致T细胞衰竭。STING抑制有氧糖酵解后，肿瘤微环境中的葡萄糖利用率相对提高，T细胞能够获得更多的能量和营养物质，从而增强其增殖和杀伤肿瘤细胞的能力。STING抑制有氧糖酵解还能促进抗肿瘤免疫细胞的浸润和活化。通过调节肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子表达，STING可以吸引更多的免疫细胞如CD8+T细胞、NK细胞和巨噬细胞等向肿瘤部位浸润。这些免疫细胞在肿瘤微环境中被激活，发挥更强的抗肿瘤作用。CD8+T细胞能够直接杀伤肿瘤细胞，NK细胞可以通过释放细胞毒性物质对肿瘤细胞进行杀伤，巨噬细胞则可以通过吞噬作用和分泌细胞因子来调节免疫反应。在小鼠结肠癌肿瘤模型中，STING通过靶向HK2抑制糖酵解，促进了肿瘤免疫反应，抑制了肿瘤生长。肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数量明显增加，这些细胞的活性也增强，能够更有效地杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞向具有抗肿瘤活性的M1型极化，分泌更多的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-12等，进一步增强了免疫反应。五、研发面临的挑战与应对策略5.1面临的挑战5.1.1药物递送难题目前，STING激动剂在药物递送方面面临诸多难题。STING激动剂大多为小分子化合物，其中一些环二核苷酸（CDNs）类激动剂极性较大。这类极性小分子在静脉注射后，存在半衰期极短的问题，很容易被酶降解或快速代谢清除。在临床研究中，往往需要采用瘤内注射的方式来维持药物的作用，但瘤内注射存在诸多局限性，如难以进入细胞内部，无法有效应对肿瘤复发转移的情况。即使是新一代的非核苷酸类STING激动剂，虽然在某些性能上有所改善，但由于STING蛋白在免疫细胞和非免疫细胞中广泛表达，系统给药时，如何实现精准靶向肿瘤细胞和免疫器官，而不引起其他组织不必要的免疫激活，仍然是一个亟待解决的问题。脂质体、聚合物颗粒等纳米载体虽被用于STING激动剂的递送，但仍存在穿透肿瘤外环境能力有限以及易被网状内皮系统清除的缺点。例如，传统的脂质体递送系统，虽然能够将CDNs递送到肿瘤处，但只有一小部分的癌细胞或者肿瘤浸润细胞能够摄取CDNs，导致药物的利用率较低。5.1.2副作用风险系统给药时，由于STING通路在全身广泛分布，激活STING通路容易诱导炎性细胞因子的大量产生，从而引发炎症性疾病和自身免疫性疾病。在临床前研究中发现，使用STING激动剂进行系统给药后，小鼠出现了发热、体重下降等炎症反应症状。当STING激动剂过度激活STING通路时，还可能引发“细胞因子风暴”。“细胞因子风暴”是一种严重的免疫反应，大量的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等被释放，会导致全身炎症反应综合征，可引起多器官功能障碍，甚至危及生命。在一些临床试验中，部分患者使用STING激动剂后，出现了肝功能异常、肾功能损伤等不良反应，这与炎症细胞因子对器官的损伤密切相关。由于STING激动剂可能导致的这些副作用，使得其治疗窗较窄，限制了药物的使用剂量和频率，进而影响了其临床应用效果。5.1.3耐药性问题部分患者对STING激动剂产生耐药性，这是STING激动剂研发和应用中面临的又一挑战。肿瘤细胞具有高度的异质性，不同患者的肿瘤细胞以及同一患者肿瘤内部不同部位的细胞，其基因表达、信号通路等都存在差异。这种异质性可能导致部分肿瘤细胞对STING激动剂不敏感，从而产生耐药性。肿瘤细胞还可能通过多种机制来逃避STING激动剂的作用。肿瘤细胞可以上调PD-L1等免疫检查点分子的表达，抑制T细胞的活性，从而削弱STING激动剂激活的免疫应答。肿瘤细胞还可能分泌免疫抑制因子，如IL-10、TGF-β等，抑制免疫细胞的功能，导致STING激动剂无法有效地激活抗肿瘤免疫反应。肿瘤微环境中的免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），也可能抑制STING激动剂的作用，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。研究发现，在一些对STING激动剂耐药的肿瘤患者中，肿瘤微环境中Tregs和MDSCs的数量明显增加，它们通过分泌抑制性细胞因子，抑制了T细胞和NK细胞等免疫细胞的活性，使得STING激动剂无法发挥抗肿瘤作用。5.2应对策略5.2.1优化药物递送系统为解决STING激动剂的药物递送难题，可充分利用新型药物递送技术。脂质体作为一种常用的纳米药物载体，具有良好的生物相容性和靶向性。浙江大学王杭祥团队构建的快速酯酶激活型的MSA-2前药脂质体，通过合理设计前药分子结构，使MSA-2衍生物与脂质体成分高度相容，负载效率大于90%。制备得到的脂质体粒径均一，呈单分散分布，能够有效延长药物的血液循环时间，提高药物在肿瘤、淋巴结的蓄积浓度。在结直肠癌小鼠模型中，经静脉途径给予该脂质体药物，可诱导小鼠肿瘤完全消退，肿瘤治愈率达100%，且有效规避了“细胞因子风暴”等风险。纳米颗粒也是一种极具潜力的药物递送载体。麻省理工学院的研究人员开发的基于聚(β-氨基酯)的纳米颗粒（NP），将其与STING激动剂环二核苷酸（CDN）共价偶联。这种纳米颗粒结构能将CDN直接靶向肿瘤，只有在到达目标肿瘤细胞时才释放CDN，不仅可以根除小鼠体内肿瘤，还能训练它们的免疫系统识别和消除未来的肿瘤，达到培养免疫记忆、防止癌症复发的效果。在黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌肿瘤小鼠模型中，给予CDN纳米颗粒（CDN-NP）后，其被肿瘤微环境和次级淋巴器官（如脾脏）中的目标免疫细胞吸收，为小鼠提供了对未来肿瘤的长期免疫。在初次治疗60天后，将存活的小鼠重新引入肿瘤，这些小鼠能够自行抑制肿瘤，防止癌症复发。除了脂质体和纳米颗粒，还可以探索其他新型药物递送技术，如外泌体、聚合物胶束等。外泌体是一种由细胞分泌的纳米级囊泡，具有天然的靶向性和生物相容性，能够穿越生物膜屏障，将药物递送至特定的细胞或组织。聚合物胶束则是由两亲性聚合物在水溶液中自组装形成的纳米级胶体粒子，能够包裹疏水性药物，提高药物的溶解度和稳定性。通过不断优化药物递送系统，有望提高STING激动剂的靶向性和递送效率，降低副作用，为肿瘤治疗带来更好的效果。5.2.2设计特异性激动剂设计特异性激动剂是降低STING激动剂副作用风险的重要策略。通过对STING蛋白结构的深入研究，采用结构修饰的方法，能够提高药物的肿瘤特异性，减少对正常组织的免疫激活。中国药科大学李志裕/卞金磊团队报道的一类具有苯并硒酚骨架的新型STING小分子激动剂BSP16，具有良好成药性与安全性，可通过口服途径激活全身性抗肿瘤免疫应答，实现肿瘤完全清除并引起持久抗肿瘤免疫记忆。该团队通过对STING蛋白与激动剂结合位点的分析，进行合理的药物设计，使得BSP16能够特异性地与STING蛋白结合，激活STING通路，从而发挥抗肿瘤作用。在小鼠肿瘤模型中，BSP16展现出了显著的抗肿瘤活性，且未引起明显的免疫过度激活和自身免疫性疾病。还可以利用计算机辅助药物设计技术，模拟STING激动剂与STING蛋白的相互作用，预测药物的活性和特异性。通过虚拟筛选大量的化合物库，找到具有高亲和力和特异性的先导化合物，再对其进行结构优化和修饰，进一步提高药物的性能。这种方法能够大大缩短药物研发周期，降低研发成本，提高研发效率。针对STING激动剂易导致的“细胞因子风暴”等问题，可以设计具有可控释放特性的特异性激动剂。通过将激动剂与特定的载体或前药系统结合，使其在肿瘤组织中缓慢释放，避免在短时间内大量激活STING通路，从而减少炎性细胞因子的过度产生。也可以对激动剂的结构进行修饰，使其活性受到特定条件的调控，如pH值、酶活性等，只有在肿瘤微环境中才被激活，进一步提高药物的肿瘤特异性和安全性。5.2.3联合治疗方案探索探索联合治疗方案是提高STING激动剂疗效、克服耐药性的有效途径。STING激动剂与免疫检查点抑制剂联合使用具有显著的优势。STING激动剂可以激活STING通路，诱导产生Ⅰ型干扰素及调控下游基因产物，改善肿瘤免疫抑制微环境；而免疫检查点抑制剂则可以阻断免疫检查点分子，解除肿瘤细胞对T细胞的抑制作用。两者联合使用，能够协同增强机体的抗肿瘤免疫反应。默沙东的MK-1454与PD-1单抗帕博利珠单抗联合治疗组中，有24%的患者表现出持续超过6个月的部分反应。在免疫“冷肿瘤”B16F10黑色素瘤模型中，浙江大学王杭祥团队发现前药脂质体3能够有效提高PD-L1单克隆抗体的疗效，通过免疫流式细胞术、免疫组化和酶联免疫吸附测定等多种实验手段证实，前药脂质体3能够有效逆转肿瘤免疫抑制微环境，增加瘤内细胞毒性T淋巴细胞的浸润，从而显著增强了体内抗肿瘤免疫应答效果。STING激动剂还可以与化疗、放疗等传统治疗方法联合使用。化疗药物可以直接杀伤肿瘤细胞，放疗则可以通过电离辐射破坏肿瘤细胞的DNA，两者与STING激动剂联合使用，能够增强对肿瘤细胞的杀伤作用。STING激动剂激活的免疫反应还可以提高肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性，减少肿瘤细胞的耐药性。在小鼠肿瘤模型中，将STING激动剂与化疗药