从胰岛素抵抗探索中国2型糖尿病患者管理临床策略

从胰岛素抵抗探索中国2型糖尿病患者管理临床策略

胰岛素抵抗是胰岛素敏感性降低和（或）胰岛素反应性

下降的状态。胰岛素有多种生理作用，包括抑制肝糖异生、

促进糖原和脂质合成、增加肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖、刺

激细胞增生等。胰岛素抵抗是2型糖尿病、非酒精性脂肪性

肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病等慢性

代谢相关性疾病的“共同土壤”。

胰岛素抵抗在临床上极为常见。国内的一项研究显示，

中国N25岁成人胰岛素抵抗的标化患病率为29.22%[2]O亚裔

人群的胰岛素抵抗情况不弱于西方人群且亚裔人群相对于

白人和黑人更加容易积聚深层皮下脂肪和内脏脂肪，在相同

的BMI下，其胰岛素抵抗更重。因此，在中国T2DM的临

床管理中，胰岛素抵抗的评估和管理不可忽略。

众所周知，胰岛素抵抗是2型糖尿病发生、发展的重要

病理生理机制之一。在高血糖成因中，胰岛素抵抗加速了P

细胞功能衰竭，导致糖尿病发生，并进一步加重了血糖控制

的难度。随着病程的增加，尤其是在长期血糖控制不良的情

况下，患者往往会伴随多种并发症以及合并症。

中国心脏代谢疾病和癌症队列研究（简称4c研究）是一

项基于全国性人群的前瞻性队列研究，纳入94952例基线未

合并糖尿病的受试者，评估胰岛素抵抗和胰岛P细胞功能下

降与糖尿病发病的关系。其结果发现，胰岛素抵抗已经成为

中国T2DM发病的首要归因因素。

另外，来自大庆研究30年的随访结果显示，在总体人群

中（NGT和IGT人群），MatsudaIR指数每增加一个SD,6

年随访时糖尿病风险增加52%,30年随访时糖尿病风险增加

44%[6]O两项大型研究均表明，在中国人群中，胰岛素抵抗

是驱动T2DM发生的长期危险因素。此外，胰岛素抵抗近增

加了中国T2DM血糖控制难度。华南理工大学附属第六医院

内分泌科455例T2DM住院患者数据显示，HOMA-IR每增

加一个单位，TIR>70%概率降低10%0

胰岛素抵抗与心脑血管疾病：

临床上，由鹿岛素抵抗所引起的临床综合征称为胰岛素

抵抗综合征(IRS)。IRS的组分较多，且多与CV代谢异常

密切相关。例如，代偿性高胰岛素血症在分子病因学上能促

进血管平滑肌细胞生长、增殖，导致炎症和动脉粥样硬化的

发生；此外，血脂代谢异常,HDL-C降低、TG升高,TG/HDL-C

比值的联合参数是评估sdLDL-C存在的可靠的替代脂质标

志物之一，sdLDL-C颗粒被认为是过早冠状动脉疾病的预测

因子，也是预防心血管并发症的潜在靶点。

中国糖尿病患者癌症风险评估——纵向(REACTION)研

究，纳入9764名受试者，旨在探讨脂质谱分别与胰岛素抵抗

和糖尿病的关系。其结果显示，相比非胰岛素抵抗组，胰岛

素抵抗组TG、TG/HDL-C显著升高，HDL-C显著降低，表

现为明显的致动脉粥样硬化性血脂谱[9]。同样是在4c研究

中，还纳入111576名研究对象，分析胰岛素抵抗和CVD风

险的相关性。其结果显示，相比糖耐量正常者，HOMA-IR

最高四分位数的糖尿病患者心血管疾病发生风险显著升高

达71%。

胰岛素抵抗还会引发脑血管损伤。有研究显示，胰岛素

抵抗增加中国人群卒中发生/复发以及不良预后风险。中国健

康与退休纵向研究共纳入8267例受试者参与分析，结果显示,

在普通人群中，较低的估计葡萄糖处置率与卒中发生风险增

加相关，提示胰岛素抵抗增加卒中发生风险［11］。而另一项

中国急性脑卒中患者血糖调节异常（ACROSS中国）研究也

表明，非糖尿病的缺血性卒中患者中，胰岛素敏感性指数越

低，1年的全因死亡率、卒中复发风险、预后不良风险更高。

胰岛素抵抗与NAFLD/NASH：

在肝脏中，较高的肝脏脂肪含量与肝脏胰岛素敏感性受

损有关，至少70%的T2DM患者肝脏脂肪水平过高。目前认

为内脏脂肪含量受遗传背景的影响，亚裔人群就具有脂肪容

易堆积在内脏的特点。游离脂肪酸沉积过多即可导致脂肪肝,

并会引起肝酶水平升高，甚至肝脏结构的改变。

一项2011年至2018年在中国河南省进行的前瞻性队列

研究，纳入46,693受试者，平均随访时间为3.19年。本队列

研究旨在探讨TyG指数基线水平与NAFLD发病率之间的关

系。多因素调整分析显示，随着TyG四分位数的增加,NAFLD

发生风险显著增高［13］。而另一项横断面研究也显示，随着

TyG指数四分位数增加，肝纤维化患者比例显著增加。

综上所述，胰岛素抵抗对中国T2DM的临床危害十分显

著，应当在临床管理中予以重视。在临床中，如何识别胰岛

素抵抗状态非常重要。胰岛素抵抗患者有一些重要的临床特

征，可以帮助我们来快速甄别。《胰岛素抵抗相关临床问题

专家共识（2022版）》指出，胰岛素抵抗的T2DM往往具备

以下特征，包括更高的血糖水平、合并脂肪肝、合并脂代谢

此时，一个科学假设被提出，即设计一个化合物适度平

衡激活PPAR三种亚型，以全面调节糖、脂与能量代谢，不

过度激活，实现有效性和安全性的平衡。

西格列他钠是由中国本土科学家和中国临床专家共同

自主研发的全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂。

它是从分子发现，到基础研究和临床研究，全程由中国专家

完成，如此一步步走向临床的。

西格列他钠积累了1800多例的中国2型糖尿病患者高质

量严格设计的ni期临床研究数据，其结果显示，西格列他钠

直击胰岛素抵抗，降糖调脂，具有多重获益，且安全性良好。

在疗效方面，西格列他钠有效、持久、稳定控制血糖,

其降低HbAlc达1.57%,且降糖疗效持续稳定至52周，空

腹及餐后2小时血糖改善均优于阳性对照药物。此外，西格

列他钠还具有综合调控多重代谢指标的获益，可以显著降低

空腹胰岛素水平，节约内源性胰岛素分泌，增强B细胞功能，

同时降低甘油三酯达1.05mmoVL,升高HDL-C,改善心血

管危险因素。西格列他钠还可以有效降低肝酶，对肝脏有潜

在保护作用。

在安全性方面，西格列他钠安全耐受，不良反应发生数

量及严重程度与安慰剂相当。在临床关注的特定不良反应方

面，2项HI期临床研究无心衰事件发生，且与TZD类药物

的数据相比，西格列他钠的水肿、骨折的发生率更低，程度

更轻，体重增加更少。

正是因为创新的作用机制和良好的临床结果，西格列他

钠于2021年10月在中国获批上市。近期该药又有新的进展，

其最新的HI期临床研究RECAM研究核心结果首次亮相

EASD年会，获得国际关注和好评。RECAM研究旨在评估

西格列他钠联合二甲双服用于二甲双服治疗血糖控制不佳

的2型糖尿病患者的有效性和安全性。结果显示，西格列他

钠联合二甲双服治疗T2DM患者有效降糖、调脂，且安全耐

受性良好，尤其值得关注的是，西格列他钠两个剂量组心脑

血管事件发生率明显低于安慰剂组，且