心力衰竭与骨质疏松相关性的研究进展2026

心力衰竭与骨质疏松相关性的研究进展2026心力衰竭（简称“心衰”）是一个影响全球数百万患者的重大公共卫生问题。我国关于慢性心衰的流行病学调查显示，患病人群的比例随着年龄增长而急剧上升。这不仅是因为随着年龄增长心血管疾病的危险因素越来越流行，如高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等危险因素明显高发，同时由于逐渐更新的治疗手段对患者生存期的延长、药物及非药物对危重症的有效预防等这些医学发展因素，使心衰的总体患病率正在增加。在发达国家，心衰的患病率约占成年人口的1%～2%，在70岁以上人群中上升到≥10%［1-2］。而骨质疏松作为一种全身性骨代谢疾病，以骨量减低、骨组织微结构损坏为病理特征，继而导致骨脆性增加、易发生骨折等临床问题［3-4］。骨质疏松的本质是骨代谢失衡，骨量丢失超过骨形成。我国调查研究显示，全国范围内骨质疏松的总患病率约为6.6%～19.3%，且随着我国老龄化趋势渐显，预计未来30年我国骨质疏松患者人数将高达2.12亿［5］。01心衰与骨质疏松相关性的研究背景心衰和骨质疏松是高度普遍的衰老相关综合征，对社会产生巨大影响。这两种疾病都是患者功能和独立性丧失以及长期住院的常见原因，给医疗保健系统带来了沉重的负担。迄今为止，对慢性稳定性心衰患者骨骼状态的研究很少。2019年，欧洲心脏病学会制定的心衰管理指南中首次概述了衰弱对心衰患者的重要性［6］，其中提及骨质疏松，但并未详细阐述和强调骨质疏松可能引发致残和死亡的严重并发症（如髋部骨折）对这些心衰患者尤其伴有衰弱的心衰患者的重要性。骨质疏松和心衰可相互诱导和增强，我们将在下文中对其进行阐述。目前，国内外已有研究表明骨质疏松是心血管疾病的独立危险因素，骨密度低是晚年死亡率尤其是心血管疾病死亡率增加的危险因素［7-8］。有国外研究表明，低骨密度可预测健康个体的心衰事件［9］。另有研究将低骨密度与白人男性的较高心衰发病率联系起来，同时推测白人女性也存在类似的关联［10］。而国内也有研究证实了ESR1PvuⅡ（rs2234693，C>T）位点多态性可增加老年绝经患者的骨折易感性，这种易感性在伴有心衰的绝经后女性患者中表现更明显［11］。在Carbone等［12］的流行病学研究中，与年龄和性别匹配的社区对照组相比，心衰患者组发生骨质疏松性骨折更常见，并且主要是髋部骨折。2023年，一项横断面研究对心衰组和对照组通过腰椎密度测定法评估骨小梁评分（trabecularbonescore，TBS），显示骨密度减低还未达到骨质疏松的程度时，心衰组的TBS就已经较低了，而且左心室射血分数严重降低（＜30%）的患者TBS更低［13］。一项纳入165例观察对象的对比研究发现，老年慢性心衰患者更易出现骨质疏松，且其心衰程度与骨密度呈负相关［7］。不同心功能分级（纽约心脏病协会心功能分级Ⅰ～Ⅲ级）对骨质疏松的转归有不同程度的影响，心功能越差骨质疏松合并病理性骨折的风险越高［14］。国内的一项研究纳入211例心衰患者，包括108例射血分数保留的心衰（heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF）、52例射血分数中间值心衰和51例射血分数降低的心衰患者，与健康对照组相比，3组心衰患者的维生素D含量均有所下降，骨质疏松发病率也较对照组升高，分别为75.00%、59.62%和50.98%，且以HFpEF组患者的骨质疏松发病率最高［15］。鉴于目前HFpEF病因复杂，在发生发展机制上两种独立疾病可能存在因果关系或相同的病理生理机制，或许能解释上述结论。总而言之，国内外已有越来越多的研究在生物学和流行病学上探讨心衰与骨质疏松的关联，并且多项研究已证实二者之间是存在相关性的，而要明确疾病之间的关联性质，如因果关系还是协同关系等，就需要我们对其发生、发展、可能存在的共同机制进行研究和阐述。虽然目前对这两种疾病的发生机制阐述暂未完全系统化，但在阅读大量文献后，我们也总结出了心衰与骨质疏松的部分临床特点和发生机制的重叠点。02心衰患者骨代谢的病理生理状态目前心衰患者的骨代谢状态与正常骨代谢状态的区别尚无系统的阐述，但涉及心衰与骨质疏松这两种疾病之间的相互影响及共有的发生机制的研究逐渐增多（图1）。2.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活交感神经流出增强是心衰中最重要的有害神经体液调节激活之一［16-17］。有研究表明，血管紧张素Ⅱ可以激活环磷酸腺苷信号通路，导致核因子κB受体激活蛋白配体（receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，RANKL）高表达，进一步激活破骨细胞，进而导致骨量流失［18-19］。其中Guan等［18］的研究主要分析高血压对骨质疏松的影响，甚至提出肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可能对减少骨量流失有一定影响。另一项小鼠模型研究显示，交感神经系统的激活导致β肾上腺素能受体在成骨细胞上的激活，从而导致骨质流失［20］。2.2继发性甲状旁腺功能亢进一项前瞻性研究纳入了60例慢性心衰男性患者和13例对照者，随访2年，监测骨密度和T评分、Z评分，最终得出全身骨密度、前臂骨密度、T评分和Z评分在充血性心衰的男性患者中显著降低，同时甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）水平显著升高［（111±59）pg/ml比（39±14）pg/ml，P<0.001］，并且相较于心功能Ⅰ～Ⅱ级的患者，心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者表现出更低的全身骨密度、前臂骨密度、T评分和Z评分，以及更高的PTH水平［（136±69）pg/ml比（86±31）pg/ml，P=0.001］，证实继发性甲状旁腺功能亢进和骨量丢失与心衰均有相关性，并且与心衰严重程度相关，因此骨量丢失对心衰预后可能有重要意义［21］。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、醛固酮水平升高，可引起继发性PTH升高，促进骨吸收增加，同时醛固酮增多也可直接刺激甲状旁腺，形成继发性甲状旁腺功能亢进分泌高水平PTH，亦可进一步增加骨质疏松风险。心衰患者常用药物袢利尿剂，致尿钙、尿镁的排泄增加可直接引起骨量流失，同时低钙、低镁血症也可引起继发性PTH升高继而导致骨质疏松。还有一些临床情况如心衰导致的或并发的慢性肾脏病、维生素D缺乏等，亦可直接导致或通过引起PTH水平升高促进骨量流失［22］。2.3氧化应激活性氧通过修饰兴奋收缩偶联的核心蛋白直接损害心肌细胞收缩功能，或激活肥大信号激酶和转录因子并介导细胞凋亡，刺激成纤维细胞增殖，导致心肌细胞结构改变促进心衰发生［23-24］。活性氧也可导致线粒体功能障碍，加速骨骼肌损伤和退化，从而导致肌少症的发生，影响骨骼代谢，促进骨质疏松发生。同时还有研究表明，氧化剂和抗氧化剂状态之间的不平衡与破骨细胞增加和成骨细胞活性降低亦有关系［23］。2.4炎症介质在心衰患者中炎症介质水平明显升高，如白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α），它们可导致巨噬细胞活化、内皮细胞炎症以及微血管功能障碍、收缩和纤维化等［25］，从而引起血管内皮的炎症异常导致心血管疾病发生，并且对心衰等心血管疾病的病情进展也有明显促进作用。而在骨组织中，这些炎症因子可增强骨吸收，从而增加骨折的风险［24］。Ing等［26］的研究纳入了存在髋部骨折的研究组和无骨折的对照组各400例患者，结果显示TNFα-sR1和TNFα-sR2水平最高组的女性髋部骨折风险增加2倍以上。TNF-α通过刺激破骨细胞生成（特别是通过RANKL的激活），抑制成骨细胞前体的合成和骨基质蛋白基因的表达，并且存在一定程度的对活化的维生素D的吸收抵抗，血清可溶性TNF-α受体被证实是最可靠的暴露TNF-α的生物标志物，是髋部骨折风险升高相关的独立危险因素。IL-6是一种在自身免疫、急性炎症和慢性炎症等内环境中高效表达的多效性细胞因子，它通过刺激RANKL的表达，在骨吸收方面起着相关作用，最终导致的病理问题尤其体现在全身性炎症和关节破坏等方面，如多发性骨髓瘤、佩吉特病和骨质疏松症本身［26］。2.5组织灌注减少和乏氧心衰普遍导致器官组织灌注减少，继而出现组织乏氧，目前看来缺氧对破骨细胞干扰不大，而对成骨细胞的增殖和分化影响较大。因此，乏氧影响成骨细胞的骨合成代谢可能也是心衰患者骨质疏松发展的可能机制之一。2.6躯体活动量减少晚期心衰患者活动能力下降，户外体力活动减少，这可能会影响维生素D的水平和骨骼肌的质量。维生素D作为骨合成的初始原料，它的降低显然会直接导致骨合成障碍，而骨骼肌肌肉力量的下降也可导致骨骼卸载进而骨量流失［27-28］。Youn等［27］对男性和绝经后女性心衰患者分别连续入组和进行前瞻性研究，其中急性失代偿期心衰组患者的活动能力明显下降，结果显示，急性失代偿期心衰的绝经后女性的骨质疏松症（40%）和椎体骨折（53%）的患病率很高。在50例男性患者中，12%为骨质疏松症，32%为骨质减少，12%为椎体骨折。该研究证实了在男性急性失代偿期心衰患者中，骨质疏松症和椎体骨折很普遍，运动能力可独立预测骨量以及骨质疏松、骨折风险，也显示了对这些心衰患者进行适当的骨质疏松评估是很重要的。2.7性激素水平下降在老年女性心衰患者中，绝经后雌激素水平明显下降［4］，影响骨保护素（osteoprotegerin，OPG）蛋白的转录和表达，减少了竞争性结合RANKL受体，导致RANKL与破骨细胞结合增多，刺激破骨细胞、加强骨吸收代谢导致骨量流失。而同时OPG已被证实对血管是有保护作用的，因此OPG表达减少也可加重心衰。在老年男性心衰患者中，性腺功能减退症普遍存在。也有数据表明，性腺功能减退症是骨质疏松症的危险因素，睾酮替代治疗可增加骨密度［29-30］。但也有数据显示，未发现总睾酮和估计的游离睾酮与骨骼状态或瘦体重及肌肉力量之间存在关联。根据血清睾酮水平评估心衰的文献中也存在模棱两可的言论，因此也需要更多的数据以及进一步的研究。03心衰患者的骨代谢标志物表达骨钙素和1型前胶原氨基末端前肽（type1procollagenaminoterminalpeptide，P1NP）是骨合成的特异性标志物，而Ⅰ型胶原的交联N和C端肽（NTX和CTX）反映骨吸收。在正常情况下，骨代谢中的骨合成和骨吸收是动态的，不是独立分开的过程。成骨细胞的合成激活促进骨合成，而破骨细胞的合成激活促进骨吸收。代表骨合成和骨吸收的标志物反映的也是整体节奏，而不是重构的具体阶段。然而，在疾病状态下这些过程可相互解偶，因此骨代谢标志物可能反映这种循环解偶，可帮助我们了解骨代谢的异常（图2）。3.1骨吸收标志物Wu等［31］纳入了104例患者，分为对照组、中度心衰组和晚期心衰组，各组血清P1NP和骨钙素水平相似，但晚期心衰患者的NTX和CTX水平更高，表明其骨吸收代谢更活跃，推测心衰尤其是晚期重度心衰主要刺激骨吸收代谢致骨量流失。并且在晚期心衰组中，与未接受心室辅助装置植入的患者相比，接受心室辅助装置植入的患者的P1NP水平明显更高［（121±62）ng/ml比（49±37）ng/ml，P<0.0001］，表明植入心室辅助装置可改善心衰预后，以骨吸收向骨合成为主要转变。同样，作为骨吸收的另一个特异性标志物——破骨细胞标志物β-胶原特殊序列（β-CrossLaps），与心衰患者的高发病率和高死亡率密切相关，并且被确定为慢性心衰的预后因素［32］。研究表明，心衰患者的β-CrossLaps水平显著升高，且与左心室射血分数呈负相关。3.2骨合成标志物由成骨细胞合成的RANKL和OPG在控制破骨细胞生成中起着关键作用［33-34］。RANKL参与破骨细胞的分化和活化，而OPG与破骨细胞的抑制和凋亡有关［35-36］。Leistner等［37］通过测定发现，心衰患者和心衰小鼠模型的RANKL水平升高，将慢性心衰与骨质疏松联系起来。同时也已有多项研究证实，在生理水平上观察到OPG可抑制血管内皮钙化，从而对心血管有保护作用［38］。OPG缺陷小鼠表现为早发性骨质疏松症和动脉钙化［39］。此前已有研究证实，慢性心衰患者OPG升高，考虑是他们体内出现的代偿性OPG升高。国内多项研究均证实，OPG水平在慢性心衰患者中具有指导判断预后的功能［40-42］。当然，心衰患者的OPG和其他标志物水平，以及与骨密度之间的相互作用、潜在机制值得在更大的人群样本中进行进一步的随机前瞻性研究和相关的基础研究。3.3脂联素脂联素是脂肪细胞分泌的一种脂肪细胞因子，作为为数较少的抗炎脂肪因子之一，它在心血管疾病和骨质疏松症中也起作用。脂联素隶属于CTRPs家族，对与肥胖相关的代谢疾病和心血管疾病具有保护作用，而补体1q/肿瘤坏死因子相关蛋白作为脂联素的一个旁系同源物，可能比典型的脂肪细胞因子有更多保护心脏的作用［43-44］。对于骨质疏松症，脂联素刺激成骨细胞增殖和分化，并且刺激骨骼肌的质量发展［45-46］。但脂联素亚型多，并且生理水平的脂联素和异常水平的脂联素所起的作用以及指向的临床意义可能是相对的，因此脂联素与心衰和骨量流失之间关联的可研究空间也是极大的。04临床意义虽然目前的心衰指南中未明确指出关注心衰患者骨密度的必要性，但多项研究结果已提示心衰与骨质疏松的发生密切相关。心衰可增加骨质疏松病理性骨折发生率，同时骨质疏松也会对心衰患者的不良心血管事件发生率产生影响。因此，对心衰患者骨质疏松的早期评估和干预对降低心衰患者不良心血管事件发生和改善心衰远期预后具有重要临床意义。早期评估，如生化指标监测：定期检查血清钙、磷、碱性磷酸酶水平，全段甲状旁腺激素（iPTH）水平，以及血清OPG、sRANKL水平；骨密度检测：