细胞机械力学在心血管疾病中的研究进展2026

细胞机械力学在心血管疾病中的研究进展2026心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）是我国人群死亡和过早死亡的主要原因之一［1-2］。尽管从1990年到2022年，我国CVD死亡率下降32.4%，但仍较高，介于91.8/10万～352.9/10万之间，疾病负担下降拐点仍未出现［3］。因此，深入理解引发CVD及促使其进展的机制对制定有效的防治策略至关重要。心血管系统功能受多种内外部因素的复杂调节，人体循环系统是一个以心脏为中心、血管为网络的生物力学系统，故机械力学在调节心血管系统生理状态或病理进程中发挥关键作用［4］。研究显示，心血管系统相关细胞不断暴露于各种机械力变化环境中，如静水压、循环牵拉、流体剪切应力及细胞外基质刚度等。机械信号可经细胞机械传感器转化为各种特异性信号传导，从而调控细胞的特定生物学功能［5］。越来越多的证据表明，不同细胞的机械物理感应与机械信号调控在心血管系统发育、维持心血管完整性和免疫平衡及CVD发病机制中发挥重要作用，这对揭示CVD发生发展机制并寻找力学因素调控的CVD防治新靶点及新策略具有重要意义。01细胞机械转导与CVD1.1巨噬细胞CVD发生发展过程中常伴随炎症反应，包括组织微环境的生化或机械信号的复杂网络调控。研究表明，剪切应力、细胞外基质拓扑、基质刚度、张力或压力等机械信号调节着免疫细胞整个生命周期的功能［6］。常驻巨噬细胞在人体发育和成年期的组织塑造及重构中具有重要功能，对心血管系统的成熟至关重要，可协调心脏及其附属组织的再生［7］。研究显示，CC趋化因子受体2（CCchemokinereceptor2，CCR2）的表达可识别具有不同表型特征的心脏巨噬细胞亚群，CCR2＋巨噬细胞参与调节心肌炎和心力衰竭的发病机制，而CCR2-巨噬细胞是心脏发育和内稳态的关键调节因子［8］。机制研究发现，心脏CCR2-巨噬细胞通过瞬时感受器电位香草酸受体4（TRPV4）依赖的机械传感机制促进生长因子表达，研究揭示CCR2-巨噬细胞机械感应在协调心肌组织重构、心肌细胞延长、左心室腔扩大和冠状动脉血管生成中具有不可或缺的作用［9］。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种与脂质代谢障碍相关的全身性疾病，可致血管壁变硬、弹性减弱、管腔狭窄。巨噬细胞是AS斑块中的主要炎症细胞，在疾病进展中发挥着双向作用，促炎巨噬细胞（M1型）加速AS斑块形成，抗炎巨噬细胞（M2型）稳定AS斑块［10-11］。研究显示，软基质可使巨噬细胞趋向M1并分泌促炎细胞因子，而硬基质可促使巨噬细胞向M2极化并分泌抗炎细胞因子，其中基质刚度通过机械信号传导（如信号通路Hippo、机械传感蛋白Piezo、细胞骨架和整合素等）及表观遗传机制实现对巨噬细胞极化的重要调节［12］。另有研究发现在炎症微环境中，与较硬基质相比，较软基质上的巨噬细胞对低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白的摄取显著增加，表明巨噬细胞功能受基质刚度调节，且巨噬细胞和泡沫细胞的增殖及二者可施加的牵引力与基质刚度呈正相关，这有助于更好地理解巨噬细胞和泡沫细胞促进AS斑块形成和进展的机制［13］。然而，机械感应对巨噬细胞极化状态或功能的调整在其他研究中显示出有差异的结论。如有研究指出，与黏附在硬质材料上相比，黏附在软水凝胶上可减少巨噬细胞炎症反应，这与基质刚度和细胞骨架调节的转录共激活因子Yes相关蛋白（Yes-associatedprotein，YAP）表达减少及核定位有关，YAP是控制巨噬细胞炎症和感知机械刚度的关键分子［14］。同样，在不同硬度的聚丙烯酰胺凝胶上培养的骨髓源性巨噬细胞表现出不同的极化状态，进一步研究明确基质硬化增加了Piezo1表达，随后激活机械信号传导效应器YAP，该过程利于M1极化而抑制M2极化［15］。化学信号在巨噬细胞极化中的作用基本明确，但物理信号如何调节巨噬细胞功能仍知之甚少，还需进一步确定巨噬细胞在不同CVD及组织中的机械调控机制以更好地认识该系统的相关疾病机制（图1）。1.2血管内皮细胞血管内皮细胞（endothelialcell，EC）在调节局部血管张力和维持血管生物学稳态方面发挥重要作用。白细胞外渗是CVD炎症过程中的关键步骤，需打开局部内皮屏障。研究显示，白细胞诱导的细胞间黏附分子1聚集产生的机械力与流体剪切应力协同作用，可增加EC膜张力并激活Piezo1引起胞内钙浓度升高，促使EC收缩及屏障开放，利于白细胞顺利转移，为白细胞的跨血管转移揭示了全新的力学机制［16］。EC通过自我增殖和更新有助于血管修复和再生。利用遗传示踪系统发现，成年小鼠每月约有3%的主动脉EC发生增殖，且EC分裂方向与主动脉血流方向平行，该过程由Piezo1调节，研究还通过单细胞RNA测序分析鉴定出了4种不同增殖活性的主动脉EC亚群［17］。这有助于加深人们对血管修复和再生调控机制的理解，为进一步筛选潜在治疗靶点提供思路。导向受体神经丛蛋白plexins是细胞表面关键受体，属信号蛋白家族，可通过调节细胞骨架和黏着斑结构来调节细胞功能模式。PlexinD1（PLXND1）被证实可感应机械力并将其转化为AS相关细胞内的生化信号参与疾病发生发展，在心血管发育和疾病中是具有潜力的新生物标志物和治疗靶点［18］。研究显示，PLXND1在机械感应及机械诱导的疾病发病机制中扮演重要角色，在EC中，PLXND1作为一种直接力传感器，与神经纤毛蛋白1和血管内皮生长因子受体2构成机械复合物，这对于EC体内外响应剪切应力是必需的，沉默小鼠降主动脉或牛主动脉EC上的PLXND1后，可致血管粥样斑块加重或EC不能较好响应剪切应力而排列杂乱［19］。此外，受体酪氨酸激酶家族中的盘状结构域受体1也是一种直接机械传感器，其可使内皮响应剪切力。研究显示，血流剪切力可诱导盘状结构域受体1胞外结构域的构象改变并与YWHAE（14-3-3ε蛋白）共聚合，导致YAP核易位从而介导AS的发生发展［20］。细胞机械力学为感染相关血管损伤性疾病的研究也提供了新思路。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的刺突蛋白（S-proteinreceptor-bindingdomain，S-RBD）诱发的肺血管内皮损伤与机械信号通路相关［21］。S-RBD通过急性激活瞬时感受器电位香草酸受体4致胞内游离钙浓度急/慢性聚集，同时还可通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合以上调Piezo1及钙池操纵性钙通道（SOCC）关键成分Orai1，最终诱导持续性肺血管内皮损伤，而靶向抑制ACE2-Piezo1/SOCC轴是治疗S-RBD诱导的肺血管损伤疾病的有效策略。深入研究EC的不同物理机械特性有助于我们挖掘更多潜在细胞靶标，这些靶标不仅可构成CVD的治疗基础，对于寻求新的疾病生物标志物也有指导意义（图2）。1.3血管平滑肌细胞高血压是以体循环动脉血压升高为主要临床表现的心血管综合征，血管壁在长期高压影响下可不同程度损伤心、肾、脑等重要脏器。血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）是血管壁主要组成部分，具有收缩特性以维持血管张力和调节血压。高血压期间产生的血流动力学负荷使中层VSMC受到循环机械拉伸影响，引发VSMC增殖、迁移、凋亡及表型转换等致血管发生重构，其中主动脉夹层和动脉瘤是具有代表性的疾病［22-23］，二者均可致血管破裂或出血严重威胁患者生命。研究显示，循环机械拉伸依赖p38促进诱导型一氧化氮合酶表达及一氧化氮产生，使用诱导型一氧化氮合酶抑制剂后，循环机械拉伸诱导的大鼠主动脉平滑肌细胞死亡增加、一氧化氮供体减少，表明促使诱导型一氧化氮合酶表达可在血压骤升早期对VSMC提供保护作用以抑制血管重构，为早期预防和治疗急性高血压引起的主动脉夹层和动脉瘤带来了新启发［24］。此外，Zeste基因增强子同源物2（enhancerofzestehomolog2，EZH2）是机械拉伸诱导的VSMC细胞凋亡中的重要介质，体外实验表明机械拉伸通过YAP/TEAD1通路下调EZH2致VSMC凋亡；体内研究显示过表达VSMC中EZH2可增加组蛋白H3赖氨酸27三甲基化表达，从而减轻腹主动脉缩窄诱导的血管重构，因此EZH2具有潜在的作为新治疗靶点及血管重构监测标志物的开发前景［25］。新生内膜增生是血管移植术后常见并发症，新生内膜组织可致移植血管腔狭窄，VSMC是血管新生内膜的主要成分。利用小鼠动静脉移植模型及机械牵张模型发现，在动/静脉机械牵张作用下VSMC的能量代谢存在差异，15%机械牵张可下调VSMC中线粒体融合蛋白2的表达水平，致线粒体断裂从而抑制线粒体呼吸，同时线粒体融合蛋白2表达下调也可增强磷酸果糖激酶1稳定性，以上均可使细胞糖酵解水平升高最终促进VSMC增殖和迁移［26］。VSMC还可响应细胞几何变化进行功能调节，研究使用2D微基底模型改变细胞几何形状，发现与细长几何形状相比，方形几何形状会导致DNA甲基转移酶1从核到胞质的重新分布、线粒体DNA的过度甲基化、线粒体DNA基因转录的抑制及线粒体功能的受损，核机械传感器胞质磷脂酶A2在其中扮演重要角色；另使用3D人工血管模型控制细胞几何形状，结果显示细胞几何形状、线粒体DNA甲基化及血管收缩性之间存在密切关联［27］，有利于深入了解细胞几何形状对VSMC功能的影响，并对血管移植物的优化提供指导作用（图3）。1.4成纤维细胞心肌成纤维细胞（cardiacfibroblast，CF）是心脏中数量最多的细胞之一，通过调控细胞外基质沉积和周转，维持心脏的生物力学完整性，是响应生理和病理条件进行心肌重构的主要驱动力，在心脏修复和再生中介导适应性纤维化、疤痕形成、心室顺应性降低和心力衰竭［28］。在应对机械牵拉时，心脏组织可产生利钠肽以响应机械拉伸，如脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP；NPPB基因编码）。持续牵拉小鼠CF使NPPBmRNA表达量与BNP蛋白分泌呈倍数增加并诱导与CF分化相关的基因表达，进一步研究发现Piezo1激动剂Yoda1可增加NPPB表达并显著诱导其他细胞外基质重构基因，而沉默Piezo1会降低CF中由拉伸所致的NPPB表达，表明Piezo1是CF中拉伸诱导的NPPB以及其他细胞外基质重构基因表达的关键介质［29］。CF分化为肌成纤维细胞是心肌纤维化的主要病理特征之一，致使基质刚度显著增加，又可进一步促使心肌纤维化导致心肌弹性和收缩力下降，对心功能产生负面影响，而CF的氧化还原状态异常是其发生病理改变的原因之一。有研究基于水凝胶材料构建CF力学微环境体外模型，结合扫描电化学显微镜技术阐明基质刚度对CF氧化还原状态指标谷胱甘肽含量的影响，发现随基质刚度的增加，CF释放的谷胱甘肽含量呈下降趋势，即不同纤维化程度体外力学微环境中CF的氧化还原状态存在显著差异［30］，这对从单细胞水平研究细胞外基质刚度对心肌纤维化的影响具有重要意义。动脉性肺动脉高压是一种血管病变，表现为肺动脉压持续升高、血管收缩及不可逆性血管重构。肺动脉外膜成纤维细胞响应机械力学动态变化，如基质刚度［31］、拉伸［32］或过度拉伸损伤［33］，是肺动脉高压进展过程中纤维化血管重构的重要调节器。在细胞拉伸装置中使用不同硬度水凝胶基质涂覆弹性膜进行的体外实验发现，肺动脉外膜成纤维细胞促纤维化基因的表达受细胞拉伸和细胞外基质刚度不同调节，基于目前尚无有效抗纤维化治疗手段，该研究使用一种新的体外和计算机模拟肺动脉外膜成纤维细胞促纤维化细胞信号传导模型的组合，响应机械条件改变，有助于进一步识别血管外膜重构和纤维化进程的调节器［34］。此外，使用生物材料恢复生物力学组织特性及直接药理学靶向不利的成纤维细胞机械敏感途径是未来富有希望的抗纤维化治疗策略［35］（图4）。02机械力学介导心血管细胞的互作及发育转化机械传导还可影响心血管系统中不同类型细胞的互作及转化。如EC和VSMC紧密相邻，在功能上相互影响，EC可经Notch信号通路（直接）或细胞因子/外泌体（间接）调节VSMC表型转化来响应异常机械外力、炎症、缺氧等外部刺激以维持血管稳态，该过程异常是AS、主动脉瘤、主动脉夹层等的重要致病因素［36］。EC响应机械力是血管完整性与功能正常的关键决定因素，血管病变以异常机械力为特征，常伴有内皮-间质转化，而机械力可通过Alk5-Shc机械转导途径实现内皮-间质转化及促使AS发生［37］。足体（podosomes）作为一种高度活跃的黏附结构，其可介导细胞和基质的接触，参与多种细胞功能，如机械传感、基质降解及定向迁移，该结构可使细胞感知周围环境并与之互作［38］。研究发现，活化血小板可释放微囊泡诱导VSMC形成足体，该结构进一步激活基质金属蛋白酶9，最终调控VSMC的迁移［39］，该研究提出了VSMC迁移新机制，有助于认识血管重构相关疾病机制。此外，高血压压力机械传感可触发脂质积聚诱导VSMC向巨噬细胞样细胞或泡沫细胞转分化［40］，为AS等疾病的防治提供了潜在干预靶点。病理条件下，中性粒细胞与血小板之间的互作会驱动血栓炎症，引发心肌梗死、静脉栓塞和卒中等致死性血栓事件［41］。有研究指出，CXCR4-CXCL12轴介导中性粒细胞向巨核细胞趋化后，通过机械力传递和活性氧依赖性信号，中性粒细胞可驱动血小板持续释放和生长，增加血栓相关CVD的发生［42］。心血管细胞受机械信号调控进行细胞间的交流互作，为心血管系统发育及CVD机制研究增添了新维度（图5）。03小结与展望机械感应（mechanosens