卵巢储备功能减退的治疗研究进展

卵巢储备功能减退的治疗研究进展卵巢中卵母细胞的数量和(或)质量下降的病理状态，伴随着卵巢内人群中DOR的患病率为10%~35%[1],在接受辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)人群中DOR的患病率高达15%,且近年来呈上升趋势[2]。DHEA是人体内关键的激素前体，通过17β-羟类固醇脱氢酶和芳充DHEA能够改善卵巢激素水平，减少卵母细胞凋亡[3],同时提高床效果，但仍需要大规模的前瞻性随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)来验证其临床疗效和安全性。近期一项横断面研究表明，DHEA治疗具有年龄依赖性，在38岁以下女性中，展现出更为显著的治疗效果[5],但不同年龄患者的最佳治疗剂量和鼠卵巢功能的恢复效果更为显著[6]。这表明DHEA和其他治疗手段譬如将促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,周期取消率和促性腺激素的使用剂量[7],同时GH还能优化子宫内膜容受状态[8]。此外，一项纳入1459例DOR不孕者的队列研究当成熟卵母细胞数量不足时，还可收集未成熟的卵丘-卵母细胞浆(platelet-richplasma,PRP)和体外成熟技术，可使常规IVF治疗失败的患者获得妊娠[10]。这一联合方案为卵巢储备功能严重不孕者有一定的治疗效果[11-12]。传统中医认为DOR的本质为肾虚，肾精亏虚或肾阴阳失调会直接影响“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖DOR的另一病机，补肾活血方被研究应用于DOR不孕者的治疗[13]。活血方治疗效果要优于补肾方[14]。DOR方面也具有显著成效。针对13项RCT的荟萃分析结果显示，针者的卵巢激素水平得到了显著改善[16]。补肾活血方能促进卵巢功能不全(prematPOI)小鼠间充质干细胞(mesenchymalstem增殖、迁移及卵巢归巢[17]。这为探索中医联合现代再生医学治疗DOR提供了新的研究思路。ovarianfailure,POF)时，常规治疗手段往往难以达到治疗期望，再生医学措施为这类患者提供了新的治疗选择。近些年来，干细胞治疗和生物材料技术的突破为卵巢功能恢复带来了可能。MSC凭借其自我更新、多向分化和旁分泌等特性，在DOR治疗中展现出显著潜力。相较于其他干细胞，MSC因较低的致瘤风险和较小的伦理争议，已成为干细胞移植治疗的主要选择。(1)MSC移植治疗：研究人员通过构建POF小鼠模型，验证了MSC移植在治疗年龄相关性POF的有效性和安全性，得出将小鼠养至32周再进行卵巢内注射是MSC的最佳移植方式，且在移植后1个月可达到最显著的治疗效果，并在长期观察后没有发现移植后的致瘤表现[18]。然而，通过直接注射移植MSC,可能会引起卵巢组织的损伤，因此，研究人员提出将细胞片技术应用于治疗DOR,即将MSC在体外培养制备成片状结构后再移植覆盖在POI小鼠的卵巢表面，研究显示，通过细胞片移植可以实现类似注射移植的治疗效果[19]。还有研究显示，在由化疗药物诱导的DOR小鼠模型中，用促炎因子预刺激人羊膜上皮干细胞可以提高其移植的植入率，增强治疗效果[20]。获取便捷、免疫原性低及伦理争议限制较少等优势，部分研究已进入临床应用阶段。然而，该技术的最佳治疗时机、适宜剂量、有效给药途径、长期安全性评估以及对子代的影响等关键问题，仍缺乏明确的(2)MSC联合移植治疗：尽管MSC移植在治疗中显示出良好疗效，但其临床应用仍面临移植后细胞浓度低和存活率不足等限制。近维化[21]。此外，基于微流体技术开发的脂多糖预处理MSC微载体系统，也有效提高了MSC的移植效率和治疗效果[22]。这些生物医泌体(MSC-derivedexosomes,MSC-Exos)、诱导多功能干细胞 (inducedpluripotentMSC-Exos是从MSC或其培养基液中分离出来的细胞外囊泡，富含多 [23],促进颗粒细胞增殖并抑制化疗药物诱导的细胞凋亡等机制，从而恢复卵巢功能[24]。用持续时间较短的局限[25]。新型生物材料的开发，一定程度上改疗作用时间[26]。此外，基于3D培养技术模拟体内微环境的方法，可显著提高MSC-Exos的产量和治疗效能[27]。这些技术进步为促进MSC-Exos的临床应用提供了重要支持。iPSC是指通过基因编辑技术将成体细胞转化为具有干细胞特性改善卵巢内分泌水平并恢复生育能力[28]。iPSC来源的iPSC-MSC-EVs也被证实可通过PI3K-Akt通路修复卵巢功能[29]。然而，iPSC技术虽然在基础研究中取得了可观的治疗效果，但其技含多种生长因子。2016年，雅典的一个研究团队首次报道了可以将PRP用于治疗DOR,随后研究证实，卵巢注射PRP可以显著改善DOR不孕者卵巢储备功能和妊娠结局[30],且安全性良好，但其作用机导卵母细胞发育[31]。还有研究表明，PRP可能通过释放多种生长和炎症反应，从而调节卵巢功能[32]。近年来，研究人员创新性地探索了多种联合治疗方案，以增强PRP的疗效，并已在动物模型中取得了可喜的进展。研究表明，将可以优化卵巢功能的雷帕霉素靶蛋白(mechanistictargetofrapamycin,mTOR)抑制剂和PRP联合使用，可以显著提高卵子质量和妊娠成功率，同时降低因长期单一使用mTOR抑制剂而反应[33]。将PRP和MSC联合移植可增强疗效，促进血管生成和卵泡发育[34]。而目前仍缺乏严格临床证据证实PRP的确切疗效以及质无药物体外激活(invitroactivation,IVA)作为新兴治疗策略多年前日本学者Kawamura等[36]的初步研究报道了在小鼠模POI不孕者的临床试验显示，无药物IVA临床应用仍存在挑战性[37]。动物研究进一步表明，将IVA和脂肪鼠的卵巢内分泌功能，降低颗粒细胞凋亡以及促进卵泡发育[38]。乏更高级别的证据验证其有效性以及尚不能确定移植后是否存在致 [39]。因此，部分学者认为该技术尚处于探索阶段，其潜在风险可能超过现阶段可验证的临床收益[39]。性，降低细胞凋亡率[40]。其在缺乏维生素D的患者中获益更显著[41]。除此以外，补充抗氧并提高获卵数、优质胚胎率及临床妊娠率[43],为抗氧化治疗在生殖医学中的应用提供了高质量临床证据。此外，小鼠实验显示，慢性压力可扰乱下丘脑-垂体-卵巢轴功能，进而导致卵巢储备下降[44],这提示生活方式干预可能成为DOR管理的重要策略。但是需要强调的是，这些干预措施目前只能作为管理DOR高危人群以及DOR一种辅助手段，仍需更大研究样本以及长期随访来验证临床疗效。六.潜在治疗靶点与机制研究目前研究已在分子机制方面取得重要突破。既往研究已经发现，化疗药物会通过PI3K-AKT-mTOR通路加速卵泡耗竭，最雷帕霉素可以靶向抑制哺乳动物mTOR,从而调节卵泡发育和卵巢激素水平[45]。此外，2024年研究揭示，环境内分泌干扰物(如砷)可通过抑制甲基转移酶METTL3,激活YTHDF2-BNIP3通路诱导颗粒细胞功能障碍[46],提示表观遗传调控可能成为干预靶点。一项针对182例接受ART