非肌层浸润性膀胱癌新型膀胱内治疗策略的研究进展

非肌层浸润性膀胱癌新型膀胱内治疗策略的研究进展【摘要】非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）以卡介苗（BCG）灌注和膀胱内化疗为标准治疗，但高复发率和进展风险仍是临床亟待攻克的难题。本文系统梳理近5年的研究成果，总结NMIBC新型膀胱内治疗策略的核心进展：BCG联合PD-1抑制剂等免疫疗法对BCG无应答患者的3个月完全缓解率达42%~85%，BCG联合白介素-15超激动剂使高危患者24个月膀胱保留生存率达89%；吉西他滨联合多西他赛治疗初治高危患者的12个月无复发生存率达92%，化学药物偶联物Oncofid-P-B对BCG无应答患者的12周完全缓解率达75%；反向热凝胶UGN-102、膀胱热灌注化疗等递送技术，分别使低级别中危患者15个月无病生存率达72%、高危患者2年无复发生存率达87%，微波诱导热疗等物理增强技术可将BCG无应答患者1年无复发生存率提升至68%；溶瘤腺病毒对BCG难治性患者的6个月总体完全缓解率达47%。上述疗法在不同风险分层患者中均展现出显著疗效，为NMIBC治疗提供了多样化的有效选择。【关键词】非肌层浸润性膀胱癌；卡介苗；免疫检查点抑制剂；化疗方案；药物递送系统；物理治疗；溶瘤腺病毒膀胱癌是泌尿系统发病率最高的恶性肿瘤，全球发病率持续上升。其发病率在所有恶性肿瘤中居第11位，男性群体中居第7位［1］。2022年中国癌症统计数据显示，膀胱癌新发病例约9.29万例（男7.32万例，女1.97万例），死亡约4.14万例（男3.25万例，女0.88万例）［2］。其中，非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC）占初诊膀胱癌的75%～85%，是最常见的早期类型。历经50余年临床实践，卡介苗（BacillusCalmette-Guérin，BCG）膀胱灌注和膀胱内化疗已成为NMIBC的标准治疗方案。常用的化疗药物如丝裂霉素、吉西他滨等，主要通过局部高浓度药物直接抑制肿瘤细胞增殖；BCG通过激活膀胱局部免疫反应发挥抗肿瘤效应［3-4］。然而，该经典疗法存在显著的局限性，30%~50%的患者治疗后会出现复发，约20%的高危患者会进展为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasivebladdercancer，MIBC）；一旦进展至MIBC，未经有效治疗者5年癌症特异性病死率高达86%［5-8］。因此，探索更有效的NMIBC治疗策略迫在眉睫。本文系统梳理近5年有关NMIBC膀胱内治疗新策略的临床研究结果，从疗效机制、安全性特征、风险分层的治疗优化等方面进行分析，旨在为临床决策提供参考。一、以BCG为基础的创新疗法BCG因独特的机制和疗效优势，以其为基础的创新联合或改良治疗策略成为目前研究的热点，为难治性膀胱癌患者提供了新选择。1.BCG联合免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）：肿瘤免疫逃逸是BCG治疗失败的重要原因，程序性死亡配体-1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）高表达发挥了关键作用。BCG无应答患者中，PD-L1通过与T细胞表面的程序性死亡受体1（programmeddeath-1，PD-1）结合，抑制T细胞活性，导致肿瘤逃避免疫攻击［9-10］。KEYNOTE-057试验［11-12］结果显示，帕博利珠单抗单药治疗BCG无应答的高危NMIBC患者，12个月无病生存率（disease-freesurvival，DFS）达43.5%~46%，3~4级不良事件（adverseevent，AE）发生率为13%~14%。SWOGS1605试验［13］中，阿替利珠单抗治疗的6个月完全应答（completeresponse，CR）率为27%，56%的应答可维持至12个月。BCG的给药方式影响疗效和安全性。采用度伐利尤单抗静脉治疗BCG无应答的膀胱原位癌（carcinomainsitu，CIS）患者，6个月CR率仅为12%，免疫相关AE发生率为41%［14］。局部给药治疗高风险NMIBC时，高级别患者1年无复发生存率（recurrence-freesurvival，RFS）达39%，膀胱保留生存率为78%，仅17%的患者出现1级血尿，局部优势显著［15］。在联合治疗中，BCG与ICI的协同效应显著。多项Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果显示，BCG联合ICI用于BCG治疗失败患者的3个月CR率达42%~85%，如BCG联合帕博利珠单抗的3个月RFS为69%［16］，联合阿替利珠单抗的6个月CR率为42%［17］，联合度伐利尤单抗的12个月CR率高达73%［18］。在安全性方面，联合疗法以1~2级膀胱刺激症状为主，3级以上AE发生率低于20%。此外，BCG联合丝裂霉素辅助治疗高风险NMIBC时，BCG组和联合组的复发率分别为19.3%和24.4%，丝裂霉素未改善无病生存期，且尿路症状更显著，提示诱导阶段联合治疗缺乏优势［19］。对于携带成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）突变的高风险乳头状膀胱癌患者，经BCG治疗后复发且无法耐受根治性膀胱切除术时，厄达替尼较膀胱内化疗可显著延长患者的无进展生存率（progression-freesurvival，PFS）［20］。2.BCG联合白介素-15（interleukin-15，IL-15）超激动剂N803：N803通过增强受体结合力激活免疫细胞，与BCG协同重塑膀胱免疫微环境。BCG诱导局部免疫应答，N803促进自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞、CD8+T细胞增殖活化，放大抗肿瘤免疫效应［21］。2021年的Ⅰb期临床试验结果显示，N803联合BCG治疗9例未接受过BCG的NMIBC患者均达到CR，疗效持续长达8.3~9.2年，无剂量限制性毒性（dose-limitingtoxicity，DLT），AE均为1~2级［22］。多中心试验［23］结果显示，采用N803联合BCG方案治疗BCG无应答的高危NMIBC，82例CIS患者中71%达CR，3个月和6个月CR率分别为55%和56%，CR患者24个月无膀胱切除生存率（cystectomy-freesurvival，CFS）达89%，疾病特异性生存率（cancer-specificsurvival，CSS）达100%；在安全性方面，86%的AE为1~2级，15%的患者因3级AE住院，耐受性良好。3.重组BCG：VPM1002BC通过插入李斯特菌溶素基因来增强被免疫细胞的识别率，删除脲酶C基因以缩短其在体内存续时间以降低毒性。2020年开展的Ⅰ期临床试验纳入6例传统BCG治疗失败患者，予VPM1002BC膀胱灌注治疗期间，未观察到DLT和≥3级AE，且药物可在24h内完成排泄。治疗后患者血浆肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNFα）水平升高，CD4+T细胞内粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）和干扰素表达显著增强，提示该药物可有效诱导Th1型免疫反应［24］。2022年的Ⅰ/Ⅱ期试验纳入40例高危复发患者，60周RFS达49.3%，2年和3年RFS分别为47.4%和43.7%；1~3级AE发生率分别为14.3%、54.8%和4.8%，无4级以上AE，证实了其安全性和有效性［25］。二、化疗组合和新型药物化疗组合和新型药物为NMIBC治疗提供了多元选择，通过机制创新改善了患者的预后。1.创新化疗组合：吉西他滨联合多西他赛（GEM/DOCE）通过协同机制阻断肿瘤增殖。吉西他滨抑制核糖核苷酸还原酶并终止DNA合成，多西他赛稳定微管系统诱导凋亡。临床研究结果显示，该组合在不同风险分层中表现优异，初治的中危患者中，复发率和进展率与BCG相当，可作为BCG的替代方案［26］；107例初治的高危患者经6周治疗后，6、12、24个月PFS分别为89%、85%和82%，24个月的总生存率为84%［27］。2024年的Ⅱ期试验结果显示，25例初治的高危患者经6周治疗和2年维持后，3个月CR率为100%，12个月RFS达92%，仅20%的患者出现3级AE［28］。对于BCG治疗失败患者，GEM/DOCE序贯治疗的价值显著。276例BCG耐药患者的1年和2年RFS分别为60%和46%，高级别患者达65%和52%［29］。对照研究结果证实，GEM/DOCE方案的PFS、CFS和CSS均高于BCG组，可降低不适合膀胱切除患者的进展风险［30］。此外，对于BCG治疗后的高风险/极高危患者，序贯GEM/DOCE方案的1年DFS达73%，高级别患者的DFS为79%、PFS为95%，34例（45%）出现AE，6例（8.7%）为严重AE［31］。2.化学药物偶联物治疗和微纳米颗粒疗法：Oncofid-P-B通过紫杉醇与透明质酸偶联实现靶向递药，其作用机制在于利用透明质酸与膀胱癌细胞表面受体的特异性结合，使药物精准富集于病灶。欧洲的Ⅰ期多中心临床试验结果显示，对20例BCG无应答或不耐受的CIS患者经12周治疗后，75%的患者达到CR，15个月的维持缓解率为40%［32］。进一步的研究结果还显示，CR患者肿瘤内CD8+T淋巴细胞密度较低，巨噬细胞密度与CD44v6的联合检测或可作为该药物的疗效预测标志物［33］。大表面积多西他赛微粒通过瘤床注射可在局部形成高浓度药物环境。Ⅰ/Ⅱ期试验数据显示，高剂量组的中位RFS达12.2个月，显著长于低剂量组的5.4个月，同时观察到肿瘤微环境中免疫细胞浸润增加［34］。基于纳米颗粒的Onco-Therad激活Toll样受体4调节免疫信号。在14例BCG治疗失败或不耐受患者中，24个月的病理CR（pathologicalcompleteresponse，pCR）率达72.7%，平均RFS为21.4个月，且AE多为1~2级［35］。国内的单臂Ⅰ期试验结果显示，9例表达人表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2）的高危患者接受6周周间灌注维迪西妥单抗（RC48）治疗后，未出现DLT或≥3级AE，6个月和12个月的RFS分别为100%和87.5%，PFS均为100%，提示RC48具有良好的耐受性和初步疗效，为HER2阳性高危膀胱癌患者提供了新的治疗选择［36］。三、药物递送新技术传统的膀胱内给药存在药物滞留短、浓度波动大等局限，新型递送技术通过机制创新可以提升效能。1.反向热凝胶（UGN-102）：UGN-102以丝裂霉素为核心，依托温敏型聚合物相变特性革新给药模式。UGN-102室温下呈液态，便于灌注，37℃时凝胶化锚定于膀胱黏膜，将药物驻留时间从分钟级延长至72h。Ⅲ期ATLAS试验结果显示，282例低级别中危NMIBC患者中，UGN-102联合经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethralresectionofbladdertumor，TURBT）组的15个月DFS为72%，显著高于单纯TURBT组的50%［37］。单臂Ⅲ期ENVISION试验结果显示，UGN-102作为一线消融化疗时，3个月CR率为79.6%，82.3%的患者缓解持续超过12个月［38］。2.膀胱热灌注化疗（hyperthermicintravesicalchemotherapy，HIVEC）：HIVEC将化疗药物加热至41℃~45℃灌注，通过热效应增强药物穿透性和细胞毒性。CombatBRS系统的HIVEC-HR试验结果显示，高危患者热灌注丝裂霉素治疗后2年RFS达87%，与BCG组（72%）相当，PFS更优（96%与72%），可作为BCG短缺的替代方案［39］。但在中危患者中，热灌注较常温丝裂霉素灌注未显著提高2年PFS［40-41］。该技术以低级别AE、无全身毒性为优势，适用于BCG不耐受或无应答患者。3.膀胱内渗透泵：TAR-200/TAR-210为半透性硅胶管，植入后通过渗透压梯度持续释药，2周内释放60%~70%的药物，实现“局部高浓度、全身低暴露”。采用TAR-200（装载吉西他滨）治疗拒绝根治手术的MIBC患者，3个月CR率为31%；治疗BCG无应答的CIS患者，CR率为83%，1年缓解持续率预计为75%，获美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）突破性疗法认定［42-43］。2025年TAR-210（装载厄达替尼）Ⅲ期对照试验结果显示，针对伴FGFR改变的中危患者，治疗后3个月CR率达90%，无严重毒性。4.新型物理增强治疗技术：欧洲泌尿外科学会推荐的微波诱导热疗（radiofrequency-inducedthermotherapy，RITE）、电动力学给药（electromotivedrugadministration，EMDA）和传导性热化疗（conductivehyperthermicchemotherapy，C-HT）进一步完善了NMIBC的治疗策略。其中，RITE联合丝裂霉素治疗高危NMIBC患者，1年RFS达78.1%，显著高于BCG治疗组（64.8%）［44］；EMDA可促进丝裂霉素的药物渗透，治疗高危NMIBC的PFS较单纯TURBT或TURBT术后直接灌注丝裂霉素分别提升了56%和21%［45］。HIVEC-II试验针对中危NMIBC的研究结果显示，采用COMBAT系统进行43℃热化疗与常温丝裂霉素灌注相比，未体现癌症控制优势，尽管热化疗的AE多为低级别且持续时间短，但患者治疗完成率更低［41］。四、基因治疗基因治疗通过精准调控生物靶点突破传统瓶颈，溶瘤腺病毒和腺病毒载体在BCG无应答患者中展现出潜力。1.溶瘤腺病毒：其利用NMIBC中视网膜母细胞瘤通路缺陷，选择性感染肿瘤细胞并复制，同时表达GM-CSF激活免疫，招募免疫细胞聚集，释放肿瘤抗原启动特异性攻击。2024年的Ⅱ期CORE-001试验结果显示，针对BCG无应答的NMIBC患者，局部注射溶瘤腺病毒联合系统性帕博利珠单抗治疗12个月的CR率为57.1%，24个月为51.4%，其毒性特征与单药治疗类似［46］。2025年Ⅲ期BOND-003试验结果显示，溶瘤腺病毒治疗组的任何时间CR率均达76%，6个月CR率为64%，12个月CR率未达到。2.腺病毒载体（nadofaragenefiradenovec，NF）：该疗法以腺病毒为载体递送干扰素α-2b基因，通过激活双重免疫通路发挥抗肿瘤作用，具体机制包括：诱导抗病毒蛋白的产生以抑制肿瘤细胞增殖，增强NK细胞毒性；促进抗原呈递细胞的抗原呈递功能，进而强化T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。NF已获FDA批准，用于治疗BCG无应答的NMIBC患者。临床研究结果显示，103例CIS患者中，3个月CR率达53.4%，12个月缓解维持率为45.5%［47］。Ⅲ期临床试验中，中位随访50.8个月的结果显示，CIS与乳头状瘤亚型患者的57个月高级别RFS率分别为13%和57%，5年CFS达49%，总生存率为80%，仅5例进展为MIBC［48］。五、结论和展望NMIBC的传统治疗以BCG灌注和膀胱内化疗为核心，但高复发率和抵抗性仍是临床上面临的难点。BCG联合ICIs、IL-15超激动剂，GEM/DOCE等化疗组合，UGN-102、HIVEC等递送技术，以及溶瘤腺病毒、NF等基因治疗，为BCG无应答或高危患者提供了多元化选择。然而，目前的研究仍存在局限，多数疗法处于应用早期阶段，缺乏长期观察数据，研究的异质性显著，缺乏直接对比，患者报告结局与成本效益分析不足。未来需开展多臂多阶段试验，对比新型疗法与标准治疗的差异；挖掘肿瘤微环境和基因突变（如FGFR）等分子标志物，指导个体化治疗；将生活质量纳入核心终点，强化成本效益和长期安全性的监测，通过多学科协作推动NMIBC治疗向精准化、个体化迈进，提升患者的生存率和生活质量。参考文献[1]BrayF，LaversanneM，SungH，etal.Globalcancerstatistics2022：GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries［J］.CACancerJClin，2024，74（3）：229-263.DOI：10.3322/caac.21834.[2]HanB，ZhengR，ZengH，etal.CancerincidenceandmortalityinChina，2022［J］.JNatlCancerCent，2024，4（1）：47-53.DOI：10.1016/j.jncc.2024.01.006.[3]GonteroP，BirtleA，CapounO，etal.EuropeanAssociationofUrologyguidelinesonnon-muscle-invasivebladdercancer（TaT1andcarcinomainsitu）-asummaryofthe2024guidelinesupdate［J］.EurUrol，2024，86（6）：531-549.DOI：10.1016/j.eururo.2024.07.027.[4]PijpersOM，vanHoogstratenLMC，RemmersS，etal.RiskofprogressioninpatientswithprimaryT1highgradenon-muscleinvasivebladdercancer-acontemporarycohort［J］.EurUrolOncol，2025，8（2）：249-252.DOI：10.1016/j.euo.2024.09.006.[5]于浩，林天歆，李响，等.卡介苗预防中、高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发的有效性、安全性随机、对照、多中心临床试验中期报告［J］.中华泌尿外科杂志，2019，40（7）：485-491.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2019.07.002.[6]孙卫兵，刘志宇，李泉林，等.卡介苗膀胱灌注预防中、高危非肌层浸润性膀胱癌复发的疗效及并发症分析［J］.中华泌尿外科杂志，2019，40（1）：14-19.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2019.01.003.[7]吴翔宇，赵子涵，杨欣，等.高危非肌层浸润性膀胱癌的保膀胱策略研究进展［J］.中华泌尿外科杂志，2025，46（4）：307-311.DOI：10.3760/112330-20240802-00349.[8]鲍一歌，虞巍，何志嵩，等.2024ASCO-GU尿路上皮癌热点精读［J］.中华泌尿外科杂志，2024，45（4）：254-257.DOI：10.3760/112330-20240417-00002.[9]KatesM，MatosoA，ChoiW，etal.AdaptiveimmuneresistancetointravesicalBCGinnon-muscleinvasivebladdercancer：implicationsforprospectiveBCG-unresponsivetrials［J］.ClinCancerRes，2020，26（4）：882-891.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-19-1920.[10]AlbisinniS，MartinezChanzaN，AounF，etal.ImmunecheckpointinhibitorsforBCG-resistantNMIBC：thedawnofanewera［J］.MinervaUrolNephrol，2021，73（3）：292-298.DOI：10.23736/S2724-6051.21.04309-5.[11]BalarAV，KamatAM，KulkarniGS，etal.Pembrolizumabmonotherapyforthetreatmentofhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancerunresponsivetoBCG（KEYNOTE-057）：anopen-label，single-arm，multicentre，phase2study［J］.LancetOncol，2021，22（7）：919-930.DOI：10.1016/S1470-2045（21）00147-9.[12]NecchiA，RoumiguiéM，KamatAM，etal.Pembrolizumabmonotherapyforhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancerwithoutcarcinomainsituandunresponsivetoBCG（KEYNOTE-057）：asingle-arm，multicentre，phase2trial［J］.LancetOncol，2024，25（6）：720-730.DOI：10.1016/S1470-2045（24）00178-5.[13]BlackPC，TangenCM，SinghP，etal.Phase2trialofatezolizumabinbacilluscalmette-guérin-unresponsivehigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer：SWOGS1605［J］.EurUrol，2023，84（6）：536-544.DOI：10.1016/j.eururo.2023.08.004.[14]LiR，SextonWJ，DhillonJ，etal.AphaseⅡstudyofdurvalumabforbacilluscalmette-guerin（BCG）unresponsiveurothelialcarcinomainsituofthebladder［J］.ClinCancerRes，2023，29（19）：3875-3881.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-23-0354.[15]FragkoulisC，BamiasA，GavalasN，etal.Intravesicaladministrationofdurvalumabforhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer：aphase2studybythehellenicGUcancergroup［J］.EurUrol，2025，87（3）：281-284.DOI：10.1016/j.eururo.2024.12.018.[16]AlaneeS，SanaS，El-ZawahryA，etal.PhaseⅠtrialofintravesicalBacillusCalmette-Guérincombinedwithintravenouspembrolizumabinrecurrentorpersistenthigh-gradenon-muscle-invasivebladdercancerafterpreviousBacillusCalmette-Guérintreatment［J］.WorldJUrol，2021，39（10）：3807-3813.DOI：10.1007/s00345-021-03716-3.[17]InmanBA，HahnNM，StrattonK，etal.Aphase1b/2studyofatezolizumabwithorwithoutbacillecalmette-guérininpatientswithhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer［J］.EurUrolOncol，2023，6（3）：313-320.DOI：10.1016/j.euo.2023.01.013.[18]HahnNM，O’DonnellMA，EfstathiouJA，etal.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