CN118852001B 一种桥连双喹啉化合物及其制备方法与应用 （中山大学）

homobivalent4-aminoquinolines.Bio&MedicinalChemistry.2014,第22卷5910-5916.bis-chargedtetraazacyclophanesaactivatedK+channeMedicinalChemistry.2013,第63卷907-923.CA.CAS-RN:1633046-13-5.STN-一种桥连双喹啉化合物及其制备方法与应用本发明公开了一种桥连双喹啉化合物及其2的芳烷醚基；所述取代或未取代的芳烷醚基为其33.权利要求1至2任一项所述桥连双喹啉化合物5.根据权利要求3所述的桥连双喹啉化合物的制6.根据权利要求3所述的桥连双喹啉化合物的制备方法4将式(b1)所示的与含R2化合物进行反应,得到如式(b2如权利要求3所述。7.权利要求1_2任一项所述桥连双喹啉化合物或其药学上可接受盐在制备抗肿瘤药物5[0008]本发明第一方面提供了桥连双喹啉化合物，其结构式如式(A)、式(B)或式(C)所6原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代[0015]优选地，式(B)中，所述R2中取代或未取代的芳烷醚基为789[0023]将式(a)所示的化合物与二卤代物进行反应,得到如[0027]将式(b)所示的化合物与含R1化合物进行反应,得到如式(B)所示的桥连双喹啉化[0031]将式(c)所示的化合物与含R3化合物进行反应,得到如式(C)所示的桥连双喹啉化如前述。[0036]优选地，在制备如式(A)所示的桥连双喹啉化合物中，所述反应的反应时间为8_[0042]优选地，在制备如式(C)所示的桥连双喹啉化合物中，所述反应的反应时间为4_机碱在反应体系中的浓度为0.3～1m述有机碱在反应体系中的浓度为0.3～1[0061]本发明第三方面提供了第一方面所述桥连双喹啉化合物或其药学上可接受盐在[0071]在100mL的圆底烧瓶中加入氯氧喹7a(3mmol)，DMF(15mL)，K2CO3(10mmol)，1)至反应完全，减压蒸馏去除大部分溶剂后，加入100mL水，有固体析出。乙酸乙酯萃取CNMR(151MHz,CD3OD)δ170.7,148.7,142.5,140.9,104.5,131.2,126.8,120.7,104.5,DMSOd6)δ162.8,147.4,126.6,125.8,123.2,121.8,120.3,104.1,69.1,28.4,22.5.HRMSHH4H,CH2).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.7,152.5,149.6,135.6,127.8,126.4,123.5,119.9,H27Cl2N2O2[M+H]+:469.142.22–2.12(m,2H,CH2).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ164.8,152.3,142.3,141.5,140.8,128.5,128.4,126.6,126.2,125.0,122.7,119.5,100.4,69.12,3反应混合液冷却至室温，向混合液中加入5mL无水乙醚或乙酸乙酯诱导析出产物，搅拌[0121]以中间体7和乙二胺为原料，得灰白色固体，收率24.7mp>240℃。1HNMR118.0,111.6,100.9,98.0,56.4,42.0.HRMS(ESI)calcdfor[0124]以中间体10a和乙二胺为原料，得白色固体，收率18.6mp>240℃。1HNMRDMSOd6)δ161.8,154.5,144.4,142.8,125.6,117.6,112.0,102.9,97.8,74.7,41.8,37.2,[0127]以中间体10d和乙二胺为原料，得淡黄色固体，收率36.4mp>240℃。1HNMR126.1,118.1,111.5,100.9,98.0,68.1,36.9,31.8,30.4.HRMS(ESI)calcdforC38H39N4O2[[0130]以中间体7和对苯二胺为原料，得黄绿色固体，收率85.3mp>240℃。1HNMR423.18155,found:423.181(101MHz,DMSOd6)δ162.6,154.9,143.0,141.0,136.4,136.2,129.1,128.8,128.5,127.1,126.1,119.2,112.2,101.8,99.9,70.60.HRMS(ESI)calcdforC38H31N4O2[M+H]+:575.14415,found:575.2[[0136]以中间体10d和对苯二胺为原料，得黄色固体，收率72.8mp>240℃。1HNMRH117.5,112.9,103.2,100.4,56.5,49.7.HRMS(ESI)calcdforC24H25N4O2[M+H]+:128.9,128.8,126.5,117.7,112.8,103.1,101.0,68.3,49[0150]本实施例提供7_位桥连双喹啉化合物13a_13l，其通用合成工艺和合成方程式如[0154]在100mL圆底烧瓶中加入中间体8(10mmol)、甲基哌嗪(15mmol)、乙二醇乙醚142.3,142.1,128.4,119.6,113.7,105.8,102.7,52.2,48.7,454.9mp112.2113.5℃.ESIMSm/z:305.14[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSOd677.23457,found:677.23328.。[0208]分别选用肿瘤细胞系HCT116(人结肠癌细胞系)、A549(人非小细胞肺癌细胞系)、[0209]存活率样品组平均OD值/对照组平均OD值X100％。表现出一定的杀灭作用，其中1_位桥连双喹啉化合物中9a特定对肝癌细胞的杀灭作用