冷冻消融治疗肿瘤现状和展望2026

冷冻消融治疗肿瘤现状和展望2026近年局部微创消融术在多种实体肿瘤治疗中应用日益广泛，尤其为许多无法接受外科手术或难以承受手术风险患者提供了重要选择，甚至在某些早期肿瘤中可作为手术替代方案。目前临床上常用的局部消融治疗方法大多以高热为基础，如射频消融(radiofrequencyablation，RFA)、微波消融(microwaveablation，MWA)及高强度聚焦超声(highintensityfocusedultrasound，HIFU)。这些方法虽各有优势，但高温消融在治疗过程中存在一些局限性，例如高温会使坏死肿瘤细胞释放的抗原发生变性，在一定程度上阻碍了抗肿瘤免疫反应有效激活，高温还可能对消融区域内血管、神经、胆管等重要结构造成损伤。相比之下，以超低温为原理的冷冻消融(cryoablation，CRA)被认为能更好地保留抗原完整性，可能更有利于诱导抗肿瘤免疫。此外，CRA凭借影像下可实时显示冰球边界、操作创伤较小、痛感较低等诸多优势，正逐渐在肝癌、前列腺癌、肾癌、肺癌等多种肿瘤临床治疗中崭露头角，为肿瘤治疗提供了更为安全、精准且有效的选择。1CRA作用机制CRA又称冷冻疗法或冷冻手术，最早于20世纪中期被成功地应用于乳腺及尿路肿瘤治疗。现代CRA系统多利用焦耳-汤姆逊效应，通过高压惰性气体(如氩气、氦气)在探针尖端急速膨胀产生低温，也可使用液氮等作为制冷剂，局部组织温度在治疗过程中可骤降至-40～-190℃，而通常认为持续处于-40℃以下即可导致靶区组织不可逆性坏死［1］。在这一过程中，冰晶形成会对细胞膜及细胞器造成物理损伤，引起细胞坏死，诱导损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMP)及肿瘤特异性抗原细胞内容物释放，其可被抗原呈递细胞摄取，进而激活抗肿瘤免疫反应［1-2］。CRA相关冻融循环具有干扰线粒体代谢作用，可引起凋亡级联反应［2］。此外，冷冻效应可引起微血管收缩、血流减慢、微血栓形成，解冻过程可造成血管瘀滞，这些可限制肿瘤血供，进一步加重细胞损伤［2］。因此，肿瘤治疗过程中为实现肿瘤完全消融并优化疗效，需根据肿瘤大小、形状和位置个体化地制订治疗计划，精确控制探针数量与布局、冷冻温度、冷冻时间、冻融循环次数以及冰球形态与覆盖范围。2CRA优势较之于高温为基础的消融手段如RFA和MWA，CRA展现出一些不同技术特点和潜在优势：①在操作与控制方面，CRA过程中形成的“冰球”在影像监控下边界清晰可见，实现了治疗区域实时可视化。这有助于术者更精确地控制消融范围，提高对靶病灶覆盖准确性，从而可能在最大限度毁损肿瘤的同时，减少对周边重要组织的附带损伤。②在安全性及耐受性方面，CRA利用超低温进行消融，理论上可降低热消融技术因热扩散所致周围结构热损伤风险，进而可能减少肠穿孔、神经热损伤等并发症发生率；同时CRA术中及术后疼痛感通常较轻，患者耐受性更好［3］；此外CRA不依赖于热效应，其疗效受“热沉效应”影响较小，这使其在治疗富血供肿瘤时可能具备一定优势；在激发免疫反应方面，CRA可能更好地保留肿瘤抗原完整性，从而潜在激发比热消融更强的系统性抗肿瘤免疫应答，比如有研究提示，CRA较之于RFA和MWA，可最为明显地上调CD8+T细胞数量，具有最强获得性免疫激活作用，甚至可诱发远隔效应［4］。③较之于传统手术，CRA通常具有创伤小、出血量少、恢复快、住院时间短等特点，并可减轻患者疼痛及降低治疗成本［5］；较之于放化疗，CRA聚焦于肿瘤，靶向性更高，对周围正常组织损伤较低，可避免放化疗在实现治疗目标的同时对正常细胞造成的损伤，减少对患者免疫系统的损害及器官功能衰竭发生率。3CRA临床应用与联合治疗策略目前除心脏非肿瘤性疾病外，CRA主要应用于各种肝、前列腺、肾、肺、乳腺、胰腺及骨骼良恶性肿瘤治疗。比如对于单肾单发或小型(直径＜4cm)肾肿瘤，CRA与外科手术相比具有相似的安全性和有效性，已成为小型肾肿瘤替代治疗方法之一，尤其是对那些因合并症无法外科手术患者［6］。相较于外科手术，CRA治疗局限期前列腺癌具有缩短住院时间和恢复日常活动时间，降低手术并发症和治疗成本，以及不影响排尿功能、性功能等优势［7］。对于放疗后或CRA后复发的前列腺癌，CRA是有效治疗手段。CRA在治疗非小细胞肺癌和肺转移瘤方面也显示出潜力，为那些肺功能不足或手术适应性差患者提供了一种手术切除的替代方案［8］。在骨肿瘤管理中，CRA具有缓解疼痛、控制肿瘤生长、保留肢体功能和提高生活质量的作用。初步研究结果表明，CRA治疗胰腺癌具有显著缩小肿瘤及缓解疼痛的作用［9］。CRA治疗＜2cm皮肤基底细胞癌或鳞癌的30年治愈率高达98.6%［10］。CRA治疗卡波西肉瘤也有63%完全反应率。CRA治疗单个、小型乳腺癌不仅具有美学价值，而且安全有效，比如治疗＜2cm早期乳腺癌的成功率可达75.9%，对于其中非多灶性肿瘤的成功率高达92%［11］。然而无论是皮肤还是乳腺肿瘤，冷冻过程中需要注意如何避免皮肤灼伤。在抗肿瘤机制上，CRA可通过靶向肿瘤干细胞样细胞，阻碍肿瘤再生与血管化。CRA治疗后，远端区域呈现缺氧和三磷酸腺苷消耗状态，从而促进局部酸中毒和肿瘤相关成纤维细胞死亡，阻止与肿瘤增殖及血管化相关生长因子交换，最终抑制耐药肿瘤细胞存活。此外，缺氧或低pH可增加肿瘤细胞和内皮细胞对低温敏感性。研究表明，CRA治疗后数小时氧水平恢复，1～3d后整个肿瘤组织尤其是肿瘤周围氧水平急剧上升，为后续药物治疗创造了理想环境［12］。因此，目前越来越多研究着眼于如何在CRA基础上联合应用其他治疗方式，以期进一步提高临床疗效。有研究显示，CRA联合化疗治疗食管或结直肠来源的肝转移病灶安全有效［13］。CRA与吉非替尼联合治疗非小细胞肺癌，或与索拉非尼联合治疗晚期肾细胞癌，均具有更好疗效［14-15］。CRA还可增效不同免疫治疗的疗效。单纯免疫检查点抑制剂常不足以杀死肿瘤细胞，而程序性细胞死亡蛋白(PD)-1抑制剂联合CRA可显著减少宫颈癌肉瘤转移灶［16］；同种自然杀伤细胞(NK)与CRA联合治疗肾癌或非小细胞肺癌，具有更好的疾病控制率、反应率及生活质量［17］；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与CRA联合治疗转移性激素抵抗性前列腺癌，可增加脾脏中活化树突状细胞(DC)数量，增强肿瘤特异性T细胞反应，并减少肺转移发生率［18］。此外，CRA联合放疗治疗晚期肝癌、肺泡软组织肉瘤心脏转移、Ⅳ期胰腺癌也有一定价值［19］。值得一提的是，本中心研究团队在前期动物实验中发现CRA后DAMPs释放在术后第3天达到最高，随后逐渐恢复到正常，这提示临床上联合免疫治疗最佳时机应在CRA后3d内［20］。这一发现为优化CRA联合免疫治疗序贯方案提供了理论依据。未来将在进一步临床研究中动态分析不同肿瘤CRA治疗后DAMPs释放规律，以期助力CRA联合免疫治疗临床转化。4CRA治疗肝肿瘤有效性和安全性肝肿瘤患者中能接受根治性手术治疗者仅占一小部分。此背景下，CRA在肝肿瘤综合治疗中扮演着重要角色，既可作为早期肿瘤根治性手段，也可作为晚期患者姑息性或辅助性治疗，广泛应用于管理肝细胞癌和肝转移瘤。该术式能够实现较高的肿瘤完全坏死率，并与较低局部复发率相关，为肝肿瘤患者带来新的治疗选择和希望。除了物理减瘤作用外，本中心团队在前期临床前研究中发现CRA治疗肝癌荷瘤小鼠，可诱导肿瘤细胞释放多种DAMPs，引起肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡，继而激活并增加脾脏与肿瘤引流淋巴结中DC细胞数量，最终促进CD8+T细胞向肿瘤内浸润，并增强其肿瘤抗原特异性、长效记忆性免疫力，导致消融部位及远处消融部位肝肿瘤消退，延长了小鼠生存［20］。近期多项临床前研究也观察到相似结论［21］。有研究表明，尽管CRA并不能增加无法手术切除的肝细胞癌、结直肠癌肝转移或卵巢癌肝转移患者总生存率，但其并发症发生概率显著降低［22］。对于邻近胆囊的小肝癌，CRA可安全地实施治疗，并不引起胆囊相关并发症发生［23］。较之低危部位肝细胞癌，CRA治疗高危部位肝细胞癌安全性和有效性并无显著差异［24］。较之MWA，CRA治疗高危部位或与大血管密切接触肝细胞癌的局部肿瘤进展及并发症发生率均显著降低，而对于体积较大肝肿瘤(＞4cm或所需消融体积＞30cm3)，CRA治疗技术有效率、局部肿瘤进展率及严重不良反应发生率均有所增加［25］。此外，CRA治疗肝癌还具有较好的疼痛缓解作用［26］。经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期肝细胞癌推荐的一线治疗手段。由于阻塞肝动脉可减缓热传递，TACE与CRA联合应用可能具有协同作用。研究表明，TACE联合CRA治疗晚期肝细胞癌安全有效，联合组肿瘤坏死更彻底、生存率更高、复发更少，且出血等不良反应更低［27］。对于直径5cm及以上肝细胞癌，TACE联合CRA治疗不仅可提高患者免疫响应，还能增加治疗反应率及长期生存率，且不增加并发症风险［28］。此外，由于缺氧或低pH可增加肿瘤细胞对冷冻敏感程度，在联合顺序上推荐先进行TACE，以形成缺氧微环境，增加后续CRA疗效。CRA联合其他治疗方式也具有更强的抗肿瘤作用。CRA联合免疫刺激剂如CpG可促进T细胞向肿瘤内浸润，减缓肿瘤生长并延长小鼠肝细胞癌进展时间［29］。不完全CRA与基质金属蛋白酶抑制剂联合使用时，小鼠残留肝细胞癌内细胞毒性CD8+T细胞浸润程度显著高于任一单一治疗组［30］。在CRA基础上联合使用同种异体NK细胞治疗肝细胞癌，可显著降低甲胎蛋白水平、提高中位无进展生存期、缩小肿瘤大小并改善术后生活质量［31］。CRA与DC细胞激活细胞因子诱导的杀伤细胞联合使用时，转移性肝细胞癌患者总生存率显著提高［32］。5CRA局限性尽管CRA具备诸多优势，但其临床应用也存在一些固有的局限性和潜在风险。①在操作安全性及效率方面，CRA缺乏热消融的即时止血效应，因此穿刺道出血潜在风险相对较高，但需要干预的严重出血相关临床报道并不多见。由于CRA通常需要至少两个冻-融循环以确保消融彻底性，其单次治疗时长通常高于其他消融手段。从经济成本角度看，虽然单根冷冻探针价格可能低于微波探针，但即使是治疗较小病灶通常也需要多根冷冻探针，这不仅进一步延长手术时间，还增加手术费用。②在并发症方面，CRA可引起一些特有风险。比如在CRA过程中快速冷却和冻-融循环可能引发冷冻休克，进而诱发心律失常、心肌梗死，甚至心脏骤停等严重并发症。在冷冻过程中形成的冰晶还可能会引发包括肺栓塞或脑卒中等在内的血栓栓塞事件［33］。因此，CRA治疗后需密切进行术后监测和长期随访，以便评估治疗效果、识别潜在并发症并及时发现任何复发迹象［34］。③关于CRA免疫效应，尽管研究提示CRA可能激发比热消融更显著的抗肿瘤免疫反应，但仅靠这一反应往往难以有效控制肿瘤生长［20］，尤其是晚期患者。因此，在CRA基础上联合应用其他系统治疗，对于实现更佳治疗效果具有重要研究价值。6总结与展望局部微创治疗是多种实体肿瘤治疗的重要策略。对于无法耐受外科手术或对放化疗不敏感患者，局部微创治疗提供了一种有效的替代方案；对于某些早期肿瘤，其甚至成为与外科手术等效的优选治疗方案之一。消融技术与设备发展日新月异，以高温为基础的消融手段目前已广泛应用于多种类型肿瘤治疗，但其疗效仍受到肿瘤局部复发和热损伤相关并发的限制。相比之下，以非高温为基础的消融技术如CRA和不可逆电穿孔，理论上能更好地保护消融区周边组织结构如血管、神经、胆管，已展现出独特优势。因此，克服现有技术局限性对于推动CRA更为广泛地应用至关重要。未来应积极研究开发新型冷冻设备和探针，以提升CRA精确性和可控性，同时努力缩短手术时间、降低并发症发生率及治疗成本；推动复合式低温技术研究开发也是一大方