卡培他滨希罗达在进展期结直肠癌中的治疗进展

Xeloda单药:结直肠癌一线治疗药物世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物美国NCCN指南推荐为单药一线治疗英国NICE将其列入结直肠癌的临床指南中,并评价：希罗达至少与现有治疗同样有效,但使用更方便,费用更低NCCN:美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork)NICE:英国国家临床推荐治疗方案研究所(NationalInstituteofClinicalExcellence)单药一线治疗进展期结直肠癌:

XelodavsMayo方案二项欧/美III期国际开放RT:n=1207方案：Xeloda:12502×14/21dvsMayo:LV20→bolus5-FU425,dl–5/28d疗效：Xeloda(n=603)5FU/LV(n=604)PR+CR(%)26(22-30)17(14-20)<0.00022213<0.0001P值曾AC 21 9<0.05转移肝2617肺33 10单个38 24多个22 15MTTP(mo)4.64.7MOS(mo)12.912.8安全性好：5FU常见S/E↓;FNP&Sepsis↓;S/E住院少；S/E减量少IRCPauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.©2001byASCOXeloda比较静脉滴注5-FU1deGramontAetal.JClinOncol1997;15:808–152KöhneCHetal.JClinOncol2003;21:3721–283Meta-AnalysisGroupCancer.JClinOncol1998;16:301–84TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20

n

RR

TTP

OS

deGramont1

448

+

+

»

EORTCAIO2

497

»

+

»

CI5-FU

meta-analysis3

1

210

+

?

+

3weeks

Xeloda4

1

207

+

»

»

Xeloda单药:作为辅助化疗的依据在MCRC令人信服的临床依据(Xeloda:Mayo=25.7%:16.7%n=1207)Xeloda能替代5-FU用在辅助化疗方案优势:口服方便安全性好,病人依从性增加门诊治疗节约费用希罗达

对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究

(X-ACT研究)TwelvesCetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:294(Abst1182)希罗达

对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究方案设计：162个临床中心的1987例患者入组所有的患者均为Dukes’C结肠癌患者治疗:Xeloda:2500mg/m2.d×14d休7d每三周为1疗程Mayo:LV20mg/m2+5-FU425mg/m2,dl–5,

每4周1疗程；治疗共24周入组时间:11/98～11/01主要目的无疾病生存期

5-FU/LV次要目的总生存率安全性生活质量卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标希罗达

对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究患者基础资料®希罗达(n=963)5-FU/LV(n=964)男/女(%)54/4654/46年龄:平均范围60.4(25–46)60.0(22–82)ECOG评分(%0/1):86/1486/14淋巴结状态(%N1/N2)69/3071/29TwelvesCetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:294(Abst1182)*p<0.001†LaboratoryvalueXeloda辅助化疗:比Mayo组具有更好的安全性

治疗相关不良反应(所有级别)****

腹泻 口腔炎

HFS

中性白细胞↓

恶心/ 脱发

呕吐100806040200Xeloda(n=993)5-FU/LV(n=974)**NowackiMetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S326(Abst1089)病人(%)

**

腹泻 口炎 HFS

中性白细胞减少症†

恶心/

白细胞减少性 呕吐 发热/败血症Patients(%)**80706050403020100Xeloda(n=993)5-FU/LV(n=974)*p<0.001†LaboratoryvalueNowackiMetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S326(Abst1089)Xeloda辅助化疗:比Mayo组具有更好的安全性

(3/4级不良反应)安全性结果:

明显减少腹泻,恶心/呕吐,口炎,脱发等毒副作用3/4级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症早期严重不良反应发生率低提高老年性患者治疗安全性,延长治疗持续时间常见不良反应为手足综合症,但多为I-II级,而且通过停药或剂量调整即可处理1有效率将于2004年发表1CassidyJetal.AnnOncol2002;13:566–75结论初步的安全性评估结果显示Xeloda辅助化疗结直肠癌较Mayo方案具有更好的安全性,病人更易耐受初步的临床疗效的资料预计在2004年公布,如果临床疗效结果支持口服Xeloda药物,加上其副作用较少,服用方便,希罗达将成为结直肠癌辅助化疗的很好选择.Xeloda可在联合化疗中取代5FU/LV静脉推注5FU/LV并不合理静脉滴注5FU/LV较好,但不方便,不舒适费时CVA并发症Xeloda模拟连续静脉滴注5-FU与OxaorIri联合有理论基础一.希罗达®联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌奥沙利铂可上调结直肠异种肿瘤移植瘤内TP活性TP=thymidinephosphorylase*p<0.05vscontrol7daysafter

oxaliplatinadministration对照Oxaliplatin5mg/kgOxaliplatin10mg/kgOxaliplatin15mg/kgTP活性

(units/mgprotein)SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)***XELOX在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用对照卡培他滨

(2/3MTD)奥沙利铂

(2/3MTD)卡培他滨+奥沙利铂

(2/3MTD)10510.50.1 1 11 21 31 41 51给药天数肿瘤体积变化

(cm3)SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)*p<0.05vsbothsingleagents卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转移性结直肠癌病人的一线治疗:

一项国际性多中心II期研究的结果

ChrisTwelves

CancerResearchCampaignDepartmentofMedicalOncology,UniversityofGlasgow,and

BeatsonOncologyCenter

Glasgow,UKXELOX一线治疗MCRC:方案设计(n=96)Oxaliplatin

130mg/m2(2-hourinfusion)Xeloda

1,000mg/m2twicedailyDay采用I期临床结果推荐剂量1男/女(%)=64/36;中位年龄=64y228%病人既往接受过(新)辅助化疗入选时间从2000年7月到2001年2月29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗Day1(pm)–15(am)Rest181521第22天重复1Díaz-RubioEetal.AnnOncol2002;13:558–652SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)疗效:有效率病例数(%)95%CI总有效率RR*疾病稳定疾病进展早期停药553266----45652343213213*WHO标准XELOX亚组分析:有效率Patients(%)80604020050总有效率肝

肺 Yes No £80 >80 <60 ³60

转移灶 (新)辅助化疗 KPS 年龄

555561565560546053SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)疾病进展时间7.11.00.80.60.40.20.0估计概率 0 2 4 6 8 10 12 14时间(月)>20%的病人发生治疗相关性

毒副反应(所有级别) 感觉 恶心/ 腹泻 疲乏/ 手足 神经性 口炎 神经病变 呕吐 无力 综合征 疼痛½级 ¾级病例(%)生存情况和随访最后一例病人入选后7个月以及试验开始后15个月,尚未到中位生存期22例病人仍在接受试验性治疗34例病人疾病尚未有进展2003ASCO公布最新结果:中位生存期19.5月;中位无疾病进展生存期7.6月;稳定>3月31%结论卡培他滨/奥沙利铂和FOLFOX4疗效相似总有效率为

55%，所有病例亚组均一致中位TTP目前为7.1个月中位生存期为19.5月安全性好研究显示,卡培他滨可替代5-FU，成为治疗结直肠癌的基本药物XELOX与FOLFOX4有效率比较1SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009)

3deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47XELOX比FOLFOX4有更好的安全性1SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009)

3deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47JClinOncol.2003Apr1;21(7):1307-12.希罗达

联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两种不同给药方案随机多中心Ⅱ期试验

患者和方法：89名通过生化测定可评估的晚期结直肠癌患者，其转移灶未曾接受过治疗；随机分成A,B组A组B组药物剂量及使用方法希罗达：2000mg/m2/d;d1-d14奥沙利铂:130mg/m2,d1每3周为一疗程希罗达：3500mg/m2/d;d1-d7和d14-d21,奥沙利铂:85mg/m2,d1,每4周为一疗程。疗程在两治疗组中，如果没有证据显示疾病进展，化疗将持续6月。结果A组B组P值临床缓解率42.5%54.5%中位无疾病进展时间6.0月10.5月P=0.0013中位总体生存期未到未到不良反应A组B组中性粒细胞减少/血小板减少症56％/33%60%/43%恶心、呕吐58％62％腹泻44％31％周围感觉神经病变80％83％尽管B组剂量比A组高34%,但毒性反应的发生率两组没有差别结论本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良好的耐受性和临床活性。每月两次的强化剂量希罗达®（卡培他滨）联合治疗组在增加缓解率和延长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。

二.希罗达®联合依立替康治疗进展期结直肠癌Xeloda联合依立替康治疗CRC基本原理依立替康联合5-FU/LV较5-FU/LV治疗MCRC有更好的疗效

一线单药治疗MCRC都具有较高的抗癌活性毒副作用机制不同,主要不良作用只有少部分重叠在人体中,小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗法显示较好的疗效1CaoSetal.ProcAACR2001(Abst464)希罗达联合依立替康一线治疗MCRC一项II期临床研究PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)XELIRI一线治疗MCRC:(USn=52)男/女(%)=56/44;中位年龄=58y原发性肿瘤=84%结肠,12%直肠,4%结直肠14例

65老年患者开始剂量为X:750/I:200Irinotecan

250mg/m2

asa90-minutei.v.infusionXeloda

1,000mg/m2twicedailyRepeatcycleatday22DayDay1(pm)–15(am)Rest181521PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)XELIRI:各亚组疗效一致性Patients(%)

总有效率 Yes No £80 >80 <60 ³60 (新)辅助化疗 KPS 年龄

n=52 n=10 n=42 n=15 n=35 n=30 n=22PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)605040302010045305032525142不同年龄病人的安全性比较<65years(n=37)

65years(n=14)Patients(%)PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304) 中性白细胞减少症 腹泻

恶心/ 腹痛 手足综合症

呕吐

100806040200XELIRI与FOLFIRI或IFL有效率相似1PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304);

2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009);

3DouillardJYetal.Lancet2000;355:1041–71Patt