子痫前期对子代远期影响的研究进展2026

子痫前期对子代远期影响的研究进展2026子痫前期（preeclampsia，PE）是指妊娠20周后新发的高血压和蛋白尿［1］，特征包括高血压和多器官功能损害［2］，病情恶化可危及母亲和胎儿生命。PE可显著增加母胎近期并发症风险。母体层面，全身小动脉痉挛易诱发肺水肿、急性肾损伤、肝破裂、脑出血甚至子痫发作，此外，PE亦是胎盘早剥的独立危险因素。PE患者胎盘早剥发生风险增加

3.65

倍（95%CI：2.40~5.56），重度者风险进一步升至4.72倍（95%CI：3.86~5.76）［3］。胎儿层面，则易引发胎儿生长受限（fetalgrowthrestriction，FGR）、早产、羊水过少、胎儿窘迫等，严重时可致死胎，其中PE相关胎盘低灌注引发的胎儿缺氧缺血是急性胎儿窘迫、死胎的直接诱因。一项荟萃分析显示PE孕妇发生早发型FGR的风险显著升高（OR=4.25，95%CI：2.47~7.32）［4］。PE伴发FGR的死胎发生率为15.03%，明显高于无FGR的PE患者（10.78%），胎儿窘迫的发生率也明显升高（24.18%与10.09%）［5］。PE对胎儿结局的近期影响已明确，但远期影响因需长期代际队列研究而具挑战，同时针对PE直接影响子代远期健康的分子机制研究。而近年来，有关PE影响胎儿远期健康的研究逐渐涌现，本文通过总结PE对子代健康的潜在影响，归纳当前已知的分子机制与病理生理过程，为降低PE对胎儿的远期影响提供理论依据。一、PE与子代心血管疾病PE对子代心血管系统的远期影响，已从一个科学假说发展为具有相关临床证据和部分机制解释的重要公共卫生议题。1.PE子代患高血压风险升高：PE患者的子代成年后罹患高血压风险明显升高。挪威一项对约16000名青年进行的前瞻性研究发现，与正常妊娠的子代相比，患有妊娠期高血压母亲的子代青年期血压显著升高，收缩压高2.7mmHg（95%CI：1.8~3.5，1mmHg=0.133kPa），舒张压高1.5mmHg

（95%CI：0.9~2.1），在校正了母亲的年龄、性别、产次等因素后差异依然存在，提示母体妊娠期高血压是子代青年期患心血管疾病的危险因素［6］。为解释这一临床现象，机制研究聚焦于PE特有的免疫激活与炎症环境。流行病学研究表明，成人的高血压表现与发育阶段的宫内暴露因素有关。Deng等［7］研究发现，受脂多糖诱导的妊娠大鼠的子代会出现主动脉功能障碍和高血压，而产前炎症暴露引起的生命早期核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）稳态失调，通过触发肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）过度活跃在原发性高血压的发展中起着至关重要的作用。炎症刺激可导致弹性动脉中NF-κB稳态失衡，进而对局部弹性动脉中的RAS进行表观遗传重编程；RAS过度激活又会正向反馈调节NF-κB的活化，这一正反馈环路会引发弹性动脉功能异常，导致高血压的发生发展。在PE发展过程中，母体免疫微环境因免疫激活而释放大量促炎因子，如母胎界面M1巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞、1型辅助性T细胞（type1Thelpercell，Th1），调节性T

细胞（regulatoryTcell，Treg）减少，导致以肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）为代表的促炎因子的合成增加，引发胎盘炎症反应。因此有理由推测胎儿暴露于母体来源的促炎因子，导致胚胎血管发育损伤，间接引发子代心血管系统的结构与功能损伤。此外，表观遗传调控的代谢重编程也参与其中。表观遗传学指在DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达调控发生改变，并最终导致表型的变化，包括DNA、RNA的修饰及组蛋白修饰等［8］。有研究显示，在PE孕妇胎盘中11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroiddehydrogenase，11β-HSD）表达降低，血管紧张素转换酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）和血管紧张素Ⅱ水平升高。11β-HSD2基因启动子区的甲基化状态与其表达呈负相关；同时，11β-HSD2表达与皮质醇及ACE水平也呈负相关。通过胎盘滋养层细胞的体外实验证实，活化的糖皮质激素可通过糖皮质激素受体通路刺激ACE的转录与表达，而敲低11β-HSD2可增强此激活效应。推测11β-HSD2低表达通过增加糖皮质激素暴露，促进ACE

和血管紧张素Ⅱ升高，这为子代高血压风险提供了另一条重要通路［9］。2.PE子代患心脏病及中风风险升高：PE患者的子代成年后心脏病风险明显升高。一项纳入丹麦出生的2491340例婴儿的大样本人群的队列研究表明，与未患有妊娠期高血压疾病的母亲的子代相比，患有PE的母亲其子代患有心血管疾病的风险将增加23%［10］。另一项队列研究显示，患有PE的母亲子代患冠心病的风险增加了近8倍，表明PE与子代冠心病风险增加相关［11］，与晚发型PE相比，早发型PE（<34周）子代的冠心病患病率更高［12-13］。PE与子代中风风险升高同样相关。在一项北欧国家近850万例新生儿的队列研究中，产前暴露于母体PE的子代在儿童期和青年期患缺血性心脏病的风险增加33%，中风的风险增加34%。与未暴露于母体PE的子代相比，子代总体中风、出血性中风及缺血性中风风险均升高［校正后HR值（95%CI）分别为1.34（1.17~1.52）、1.23（1.01~1.50）及1.44（1.21~1.72）］［14］。PE与胎儿先天性心脏病的机制暂无直接研究。但有研究对先天性心脏病胎儿的胎盘组织分析发现，胎盘中存在纤维蛋白沉积和远端绒毛膜绒毛发育不全，可严重影响胎盘组织执行气体交换的功能。PE中母体免疫激活可能早在妊娠早期，暴露于危险因素下，可影响胎盘及胚胎心脏早期发育［15］。胎盘发育受损还会导致胎盘/胎儿内抗血管生成因子和促血管生成因子的失衡。这些变化可能导致胎儿心脏缺氧应激、心肌细胞凋亡、纤维化或功能障碍［16］。同时，胎盘灌注不足会改变胎儿血流动力学并增加脐血管阻力，这会增加胎儿心脏后负荷并促进异常心脏组织成分的重塑，最终导致远期发生冠心病［17］。3.PE子代远期心血管疾病风险升高：流行病学和动物研究结果表明，PE暴露会导致脐动脉、胎儿和新生儿的DNA甲基化模式发生改变，在子代代谢重编程中扮演重要角色［18］。除了直接影响心血管结构功能外，PE还可能通过表观遗传机制影响胎盘效率，间接增加子代患心血管疾病风险。父源/母源基因的特异性甲基化控制胎盘营养转运效率。例如，H19表达在PE孕妇胎盘中上调，H19的过表达可能通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路发挥作用，在绒毛膜外滋养细胞重塑胎盘过程中发挥关键作用［19］。胰岛素样生长因子2的低甲基化或亮氨酸拉链蛋白家族

A2的高表达可导致胎盘功能不全，增加小于胎龄儿风险［20］，进而增加子代成年后心血管疾病的发生风险，且常合并代谢紊乱的叠加效应。上述研究提示PE可通过表观遗传机制跨代影响子代代谢健康。二、PE与子代神经及精神系统发育PE对子代神经及精神系统发育的远期影响，是近年备受关注的研究方向。现有证据提示，PE所导致的宫内不良环境，可能通过多种途径干扰胎儿大脑发育，增加子代神经精神疾病风险。1.PE子代患脑损伤、运动功能障碍及癫痫风险升高：研究发现，PE引发的胎盘浅着床和灌注不足，可造成胎儿宫内慢性缺氧，还易诱发早产、新生儿呼吸窘迫等不良结局，这些因素均会增加子代缺氧缺血性脑病的发生风险，最终影响其神经系统发育。PE导致炎症因子释放增多，与胎儿脑白质损伤和脑室周围白质软化有关，严重者可导致脑性瘫痪等疾病发生。研究显示，孕兔在孕期第28天进行非传染性内毒素脂多糖的宫内给药，会导致新生兔运动功能障碍［21］。一项多中心横断面研究研究显示，PE子代中低出生体重风险增加2.48倍，癫痫发生风险增加［15］。这可能与PE导致医源性早产率显著升高，以及早产儿脑发育不成熟，易因缺氧缺血或颅内出血诱发癫痫灶形成相关。研究发现，早发型PE胎盘合体滋养层细胞高表达磷脂酶A和酰基转移酶3，催化产生溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）。LPA通过结合中性粒细胞表面受体LPAR5，使得中性粒细胞过度活化，释放IL-6、TNF-α等炎症因子，导致胎盘局部炎症反应和血管内皮损伤［22］。LPA是一种膜衍生的脂质介质，尤其富含于脑中，其可以通过影响突触可塑性、神经发生、分化和增殖等关键过程来介导神经元和神经胶质细胞的多种生理与病理应答。PE患者胎盘组织中LPA受体蛋白Edg2及mRNA表达水平明显升高，且与疾病的严重程度有关［23］。这可能是PE与子代患孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，

ASD）风险的潜在特异性机制之一。2.PE子代患ASD风险升高：一项涵盖了16项病例对照研究和8项队列研究的meta分析，共纳入ASD儿童81384例，同期正常儿童7250091例，结果显示与正常孕妇相比，PE孕妇的子代ASD发生风险更高（OR=1.44，95%CI：1.24~1.67）［24］。PE胎盘缺血缺氧，宫内炎症因子增加，可通过胎盘屏障，影响胎儿脑部发育。小胶质细胞是大脑免疫细胞，其异常活化会破坏神经发生和突触形成，与ASD、智力障碍等神经发育疾病相关［25］。3.PE通过胎儿FGR介导的精神分裂症风险升高：FGR是PE常见的并发症。流行病学调查表明，有FGR史的子代成年后罹患精神分裂症的风险会成倍增加。Dong等［26］发现，作为精神分裂症关键致病基因，神经调节蛋白1

（neuregulin1，NRG1）的mRNA及蛋白表达水平在FGR小鼠的内侧前额叶皮层中显著升高。敲低FGR

小鼠内侧前额叶皮层中的NRG1可改善小清蛋白中间神经元的γ-氨基丁酸能成熟过程，并逆转小鼠的精神分裂症样行为，包括活动亢进、社交新异性识别缺陷、认知功能减退及感觉运动门控障碍。虽然这是从FGR切入的研究，但鉴于PE是导致FGR的重要原因，该机制很可能部分解释了PE子代神经精神风险增加的内在生物学基础。值得注意的是，目前直接探讨PE与子代神经及精神系统疾病相关研究仍较匮乏。现有证据多基于并发症（如

FGR、早产、缺氧）的间接推导，缺乏大样本长期队列研究的直接验证，未来需开展针对性的前瞻性队列研究，通过长期随访明确PE（尤其是不同严重程度、发病孕周）与子代神经发育障碍、精神疾病的直接关联及风险阈值等，为制定精准的早期筛查指标与干预策略提供理论支撑，最终降低PE子代的远期神经精神疾病负担。三、PE与子代代谢与发育代谢性疾病是体内物质代谢过程异常引发的一类疾病，涉及能量、蛋白质、脂肪、微量元素等代谢失衡，可能导致器官损伤或全身性健康问题，如糖尿病、高脂血症、痛风等。研究表明，PE可能通过改变宫内代谢环境，对子代的能量平衡、糖脂代谢设定点进行“编程”，从而增加其远期罹患代谢性疾病的风险。1.PE子代体重增加与肥胖风险升高：纽约一项研究PE对儿童体重指数的影响，通过分层线性建模评估儿童体重指数暴露于PE情况，PE的儿童体重指数随着时间的推移而增加（P=0.002），提示PE母亲的子代儿童期体重指数较高［27］。一项关于妊娠期高血压、PE与子代肥胖关系的meta分析也发现，母体PE暴露组子代体重指数较高（MD=1.04，95%CI：0.67~1.42）［28］。一项PE对子代代谢的长期影响的meta分析，也同样提示PE与子代体重指数存在关联，PE子代青春期的体重指数高于非PE子代（WMD=0.22，95%CI：0.02~0.42）［29］。上述研究虽然存在PE亚型、分娩孕周、随访周期、子代体重指数评估节点不同等混杂因素，但均提示PE子代体重指数高于非PE子代。PE孕妇肠道微生物组的变化会影响胎儿免疫系统的发育、营养代谢、胰岛素敏感性和能量调节，从而在肥胖和代谢性疾病中起作用［30］。研究指出，肠-胎盘-脑轴的功能变化可能参与PE影响子代的代谢发育。肠道菌群失衡与PE的炎症因子表达增强密切相关。肠道菌群失衡不仅是PE发病的重要诱因之一，其失衡状态还会因PE发病后出现的全身小动脉痉挛、血管内皮损伤而进一步加重，如胃肠道缺血缺氧的发生会加剧肠道菌群紊乱，形成恶性循环。16SrRNA测序研究表明，PE患者肠道中产短链脂肪酸菌群显著减少，导致丙酸、丁酸等保护性代谢物水平下降［31］。嗜黏蛋白不动杆菌、丙酸盐或丁酸盐显著增加M2巨噬细胞比例，降低M1巨噬细胞比例和

P62+巨噬细胞水平，从而促进巨噬细胞的M2极化和自噬，抑制TNF-α。同时，研究发现，重度PE的产妇其子代的长双歧杆菌丰度降低［32］，长双歧杆菌通过调节肠道菌群结构、肠屏障、有益代谢物、调控激素分泌与信号通路等途径参与子代的免疫代谢活动。这种早期菌群定植的差异，可能通过调节子代的能量吸收、代谢调节和免疫应答，为其远期肥胖风险奠定基础。2.PE子代患脂质代谢紊乱风险升高：PE会影响子代脂蛋白代谢。一项研究纳入18例早发型PE孕妇和14例晚发型PE孕妇，探究PE对母体和子代脂质代谢及高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）功能的影响。结果显示，早发型PE子代的总胆固醇水平升高，晚发型PE子代的

HDL

胆固醇流出能力显著降低。该研究证实早发型和晚发型PE均会影响子代脂蛋白代谢，且对子代的脂代谢影响存在表型差异，这为干预不同类型PE子代的脂代谢异常提供了方向［33］。这提示PE干扰了子代正常的脂质代谢稳态，机制可能涉及多重通路。一方面，胎盘信号分子异常直接参与编程。有研究用Nω-硝基-L-精氨酸甲酯诱导构建PE小鼠模型，发现PE子代出生后体重持续增加，肝脏脂质堆积，脂肪细胞增大且能量平衡受损，这些症状一直持续到成年。通过RNA测序发现，仔鼠胎儿期和52周龄肝脏中，差异表达的基因主要富集于脂质代谢，包括甘油三酯从头合成的关键酶即3-磷酸甘油酰基转移酶3（glycerol-3-phosphateacyl-transferase3，

Gpat3）和介导脂肪酸降解的关键跨膜酶即肉碱棕榈酰转移酶1a（carnitinepalmitoyltransferase-1a，

Cpt1a）。焦磷酸测序进一步证实，PE仔鼠肝脏中Gpat3启动子区域低甲基化，使其表达上调；Cpt1a

启动子区域高甲基化，使其表达下调。且这些表观遗传改变从胎儿期持续到成年期。该研究首次明确PE通过调控子代肝脏脂代谢基因的甲基化状态，导致代际脂质堆积和代谢紊乱，为早期干预PE子代代谢性疾病提供了表观遗传层面的靶点［18］。3.PE子代患糖尿病风险升高：2023年一项关于妊娠期高血压与子代糖尿病关联的研究，共纳入1978

年至2018年在丹麦出生的2448753例儿童，结果显示，与没有妊娠期高血压疾病母亲的子代相比，患有妊娠高血压（HR=1.37，95%CI：1.00~1.88）或PE（HR=1.62，95%CI：1.41~1.87）的母亲的子代患2型糖尿病的风险更高，尤其是重度PE的子代患2型糖尿病的风险为2倍（HR=2.00，95%CI：1.42~2.82）［34］。有研究发现子宫内环境显著影响胎儿发育，宫内异常的胎儿-母体连接会影响胎儿棕色脂肪组织的增殖和分化，从而对其子代的产热功能产生长期影响［35］，因此，PE引起的宫内环境异常可能使子代在出生后易患肥胖和相关代谢综合征。PE导致的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPARγ）信号通路的异常不仅影响子代患糖尿病的风险，同时也与上文提到的子代体重增加及脂代谢紊乱相关。PE患者的PPARγ降低，而PPARγ参与调节人体的葡萄糖和脂质代谢、炎症、氧化应激和胰岛素抵抗［36］。研究表明，PPARγ可以通过调节脂质氧化和铁死亡来缓解PE的发展［35］。同时，PPARγ

激活可减弱活性氧类和血管平滑肌细胞增殖及迁移［37］。Luo等［38］研究发现胎盘通过外泌体递送PPARγ蛋白直接调控胎儿脂肪发育，而PE患者的胎盘PPARγ表达显著受损，导致胎儿脂肪生成障碍。四、胎源性疾病学说前文已系统阐述PE对子代远期心血管疾病、神经精神系统异常、代谢紊乱等多方面的具体影响，以及PE相关的病理机制（如胎盘功能异常、炎症反应、信号通路紊乱等）。PE是胎盘源性疾病［39］。胎源性疾病学说正是揭示“PE为何能对子代产生远期持续影响”的核心理论支撑，其通过三大经典学说，从发育编程、进化及疾病起源角度，明确PE与子代远期健康风险的内在关联。1.两种编程和两次打击学说：有学者提出胎源性心血管疾病的核心是“两种编程和两次打击”模型，宫内不良环境导致的发育程序化改变会显著增加成年期心血管疾病风险［40］。胎盘功能不全引起的FGR可导致子代血压调节机制、血管内皮功能和心脏结构的永久性改变。2.DOHaD理论：该学说强调发育可塑期内（胚胎期、胎儿期及婴幼儿期），不良环境因素将导致子代成年后肥胖、2型糖尿病、冠心病及其他慢性非传染性疾病的风险升高。PE导致一种典型的宫内不良环境。从DOHaD角度来阐述PE对子代成年期健康影响的机制为胎盘发育过程中胎盘血管重塑异常，导致胎盘血流灌注减少、营养物质转运障碍及胎儿处于低营养宫内环境，进而使其生长及发育受限产生近期和远期的不良影响［41］。Stein

等［42］介绍了佐证DOHaD理论的证据：从出生到成年的生长模式的前瞻性研究、在妊娠和生命早期的特定时间点暴露于饥荒的历史研究，以及营养干预研究表明早年营养不良和远期肥胖、糖尿病风险增加显著相关。3.母胎冲突学说：从进化视角看，妊娠期的人类疾病往往是母体和胎儿直接和/或间接冲突所致。参与母胎冲突的基因类型主要包括三类：母亲基因组中的非遗传等位基因、母源性胎儿等位基因和父源性胎儿等位基因。而在妊娠期可能存在两类基因冲突：（1）母–胎冲突：即母胎基因组间不相容造成冲突，这种情况往往可能造成子宫环境改变，影响胎儿生长发育，比如母胎冲突可以使胎儿对母体血供要求增加，可能是导致PE的原因之一；再如母亲基因组中的非遗传等位基因在胎儿体内无法判别，可能对胎儿的发育起到负面作用，导致妊娠早期死胎。（2）胎–胎冲突：即胎儿基因组中父源性等位基因和母源性等位基因之间的冲突，即印迹基因的表达发生异常［43］。PE作为母-胎冲突的典型表现之一，其关联的母体与胎儿基因层面矛盾，不仅在孕期可能导致胎儿缺氧缺血性脑损伤等问题，还可能通过基因表达调控等途径，对其子代远期神经发育、代谢健康等方面产生持续影响。五、跨代健康评估与随访干预体系建立为进一步明确PE对子代远期健康的影响，以及可能存在的跨代效应，需建立针对PE母亲及其子代的长期随访评估体系，该体系的核心价值在于为PE对子代远期影响的研究提供持续、系统的数据支撑。随访评估需持续追踪母亲及其子代、孙代，分级